Хиральный переключатель - Chiral switch
Слово « хиральный переключатель » было введено Агранатом и Канером в 1999 году. Хиральные переключатели - это хиральные препараты , которые уже одобрены как рацематы, но которые были переработаны как отдельные энантиомеры . Термин «хиральное переключение» был придуман для описания образования отдельных энантиомеров из рацематов. Например, левофлоксацин является хиральным переключателем рацемического офлоксацина . Существенный принцип хирального переключателя заключается в изменении статуса хиральности. В общем, термин «хиральный переключатель» предпочтительнее, чем рацемический переключатель, поскольку переключение обычно происходит с рацемического лекарственного средства на соответствующий единственный энантиомер (ы). Важно понимать, что хиральные переключатели рассматриваются как изобретение для выбора . Изобретение для выбора - это изобретение, которое выбирает группу новых членов из ранее известного класса на основе превосходных свойств. Чтобы выразить фармакологическую активность каждого из хиральных близнецов рацемического лекарства, были придуманы два технических термина: эутомер и дистомер. Член хирального близнеца, обладающий большей физиологической активностью, называется эутомером, а другой с меньшей активностью называется дистомером. Отношение эутомер / дистомер называется эвдизимическим соотношением и отражает степень энантиоселективности биологической активности.
В случае стереоселективности в действии только один из компонентов рацемической смеси действительно активен (эутомер). Другой изомер, дистомер, следует рассматривать как примесь или изомерный балласт, не способствующий целевым эффектам. Хорошо задокументировано, что фармакологически неактивный изомер (дистомер) может способствовать токсическим или побочным эффектам лекарств. Существует широкий спектр возможностей действия дистомера, многие из которых подтверждены экспериментально. Иногда в версии с одним энантиомером отсутствуют определенные побочные эффекты, которые проявляет рацемат. И если два энантиомера существенно различаются по фармакологическим эффектам, можно получить патент на один или оба изомера (например, как в случае пропоксифена ). Хиральные близнецы пропоксифена продаются отдельно Eli Lilly и компанией. Декстропропоксифен - анальгетик (Дарвон), а левопропоксифен - эффективное противокашлевое средство (Новрад). Интересно, что перевернутые торговые наименования препаратов, ДАРВОН и НОВРАД, также отражают химическое зеркальное отношение. Положительным следствием этого подхода к изменению дизайна является то, что он дал новую жизнь старому лекарству, минимизируя или избегая профиля нежелательных побочных эффектов. Вопрос о том, стоит ли использовать хиральный переключатель, обычно решается в индивидуальном порядке. Прагматическое решение может быть в пользу подхода дерева решений, включающего различные факторы, такие как фармакодинамический , фармакокинетический , токсикологический профиль энантиомеров, потенциал взаимодействия энантиомер-энантиомер, безопасность, эффективность, соотношение риска и пользы, хиральная инверсия, дистомерная ответственность и т. Д. физико-химические свойства, стоимость разделения и производства, критерии контроля качества, маркетинговые преимущества и т. д.
Концепция хирального переключателя
Концепция хирального переключателя проиллюстрирована на диаграмме. Это хиральное переключение с (±) - ибупрофена на ( S ) - (+) - ибупрофен ( дексибупрофен ). Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) , ибупрофен был первый хиральный препарат из класса NSAID , чтобы переключиться на одного энантиомера версии в 1994 переключатель было сделано на основе того , что ( S ) -ибупрофена, эутомер, был более чем в 100 раз более сильным ингибитором фермента циклокигеназы-1 (ЦОГ-1), чем ( R ) -ибупрофен. Более того, ибупрофен при введении в виде рацемата активный ( R ) -энантиомер претерпевает частичную однонаправленную хиральную инверсию (приблизительно 60%) в (S) -энантиомер. Следовательно, ожидалось, что использование одного (S) -ибупрофена даст более быстрое начало действия при более низкой дозировке.
Обоснование перехода
Есть несколько возможных потенциальных преимуществ хирального переключения или хиральных препаратов. Это включает:
- Улучшенный (менее сложный, более селективный) фармакодинамический профиль
- Более высокий терапевтический индекс (улучшенный запас прочности)
- Менее сложный фармакокинетический профиль, менее сложные лекарственные взаимодействия
- Менее сложная взаимосвязь между концентрацией в плазме и эффектом
- Более рациональный терапевтический мониторинг лекарств
- Уменьшите нагрузку на тело пациента и тем самым уменьшите метаболическую / почечную / печеночную лекарственную нагрузку.
Подход кирального переключения иногда приводил к неудачам и разочарованиям.
Нормативно-правовая база
Роли регулирующих органов также продолжают развиваться в отношении разработки хиральных переключателей. Интересная концепция, поднятая в политике FDA, - это концепция «промежуточных исследований». Когда спонсор / новатор пытается разработать единственный энантиомер из рацемического препарата, регулирующие органы требуют от них проведения дополнительных исследований. Связующие исследования - это тесты (фармакологические и токсикологические оценки), чтобы связать то, что известно об уже одобренном рацемате, и то, что неизвестно об отдельном исследуемом энантиомере, без возврата к квадрату, как для совершенно нового химического соединения. Цель промежуточных исследований состоит в том, чтобы убедиться, что компании не уменьшают некоторый защитный эффект, предоставляемый другим «изомером», когда они разрабатывают хиральное лекарство в виде единственного энантиомера, а не рацемата. Процедура «связывания» поможет уменьшить количество изомеров. необходимы исследования «нового» препарата энантиопчистого типа.
Запущены хиральные переключатели
Хиральный переключатель, реинжиниринговый подход, позволил осуществить ремаркетинг ряда рацемических препаратов в качестве хиральных специфических энантиомерных продуктов. Стратегия хирального переключения - это путь, по которому большинство популярных лекарств вышло на рынок как энантиочистые препараты. Но альтернативный путь - это синтез de novo (заново) специфических хиральных препаратов. Хиральные переключатели могут иметь такие же, очень похожие терапевтические показания, что и исходное рацемическое лекарственное средство. Но есть случаи, когда сообщалось о новых показаниях для старого препарата. В таблице ниже представлен краткий список запущенных хиральных переключателей.
| Рацемический препарат | Хиральный переключатель (унихиральные препараты) | Фармакологическое действие | Заявленные основные преимущества |
|---|---|---|---|
| Ибупрофен | ( S ) - (+) - Ибупрофен; Дексибупрофен | Противовоспалительное средство | Более быстрое начало; низкий профиль побочных эффектов |
| Офлоксацин | ( S ) - (-) - Офлоксацин; Левофлоксацин | Антибактериальный | повышенная потенция |
| Кетопрофен | ( S ) - (+) - Кетопрофен; Декскетопрофен | Противовоспалительное средство | Более быстрое начало |
| Сальбутамол / Альбутерол | ( R ) - (-) - Альбутерол; Левалбутерол | Бронходиалатор | Уменьшение побочных эффектов; улучшенный профиль переносимости |
| Омепразол | ( S ) - (-) - Омепазол; Эзомепразол | Ингибитор протонной помпы | Повышенная активация; менее изменчивый метаболизм |
| Бупивакаин | ( S ) - (-) - Бупивакаин; Левобупивацин | Местное обезболивающее | Сниженный риск кардиотоксичности |
| Цетризин | ( R ) - (-) - Цетризин; Левоцетиризин | Антигистаминный | Повышенная потенция; снижение побочных эффектов |
| Циталопрам | ( S ) - (-) - Циталопрам; Эсциталопрам | Антидепрессант | Более быстрое начало действия; уменьшение побочных эффектов и улучшение профиля переносимости |
| Кетамин | ( S ) -Кетамин | Анестетик | Повышенная потенция и переносимость; более быстрое восстановление |
Неудачные / прерванные хиральные переключатели
Переоценка отдельных энантиомеров не без проблем. Классическими примерами являются хиральные переключатели флуоксетина и фенфлурамина. Выработка (R) -флуоксетина прекращалась после того, как у пациентов развились нарушения сердечного ритма. Хиральный переход фенфлурамина на дексфенфлурамин был исключен из мирового маркера из-за легочной гипертензии. В таблице ниже перечислены несколько хиральных переключателей, которые были прерваны или отменены из-за токсичности, обусловленной стереохимической инженерией.
| Рацемический препарат | Хиральный переключатель | Фармакологическое действие | Комментарии |
| Флуоксетин | (R) -Флуоксетин | Антидепрессант | Значительное увеличение QT C; Нарушение сердечного ритма; Программа прервана |
| Фенфлурамин | (S) -Фенфлурамин; Дексфенфлурамин | Против ожирения | Пороки сердца и легочная гипертензия; снято по всему миру, 1997 г. |
| Лабеталол | Дилевалол | Бета-блокатор | Повышенная гепатотоксичность |
| Пропранолол | S (-) - Пропранолол | Бета-блокатор | Неожиданное снижение активности бета-блокатора |
Вечнозеленый
«Вечнозеленость» относится к различным стратегиям, при которых владельцы (новаторы / спонсоры) фармацевтических продуктов используют законы о патентах и незначительные модификации лекарств для расширения своих монопольных привилегий на лекарство. Патент на энантиомер - это еще одна форма вечнозеленого растения, основанная на стратегии хирального переключения. Одноэнантиомерные препараты составляют более 50% от 100 самых продаваемых в мире препаратов. Некоторые исследования показывают, что фармацевтические компании используют хиральное переключение для управления жизненным циклом / патентной защиты исходного рацемического препарата, а также в качестве маркетинговой стратегии. Фармацевтические компании поддерживают практику «вечнозелености». Некоторые хиральные переключатели выполняются для перезапуска патентных часов для лекарства без уменьшения побочных эффектов или повышения эффективности. После этого за лекарство можно по-прежнему взимать высокую цену. Примеры включают циталопрам и эсциталопрам, а также омепразол и эзомепразол. В обоих этих препаратах предполагаемые теоретические преимущества использовались для продвижения на рынок энантиопчистых препаратов, без проведения каких-либо клинических испытаний, подтверждающих, что рацемические препараты улучшают исходы, ориентированные на пациента.
Переключатели Metabolite
Эта идея о переключении препарата на метаболит является продолжением концепции хирального переключения. Целью переключения является выработка активного метаболита, который будет лишен побочных эффектов и будет иметь улучшенный терапевтический профиль по сравнению с исходным лекарственным средством. Некоторые из примеров переключения метаболитов, пара из которых находится на рынке, а другие находятся в стадии исследования, включают терфенадин в фексофенадин; астемизол в норастемизол; лоратадин в десметиллоратадин, галофантрин в десбутилгалофантрин и цизаприд в норцизаприд. В таблице приведены некоторые примеры превращения лекарства в метаболиты.
| Оригинальный препарат | Переключатель метаболита | Фармакологическое действие | Основная заявленная выгода (я) |
|---|---|---|---|
| Терфенадин | Фексофенадин | Антигистаминный | Снижение кардиотоксичности |
| Астемизол | Норастемизол | Антигистаминный | Повышенная потенция; снижение кардиотоксичности |
| Лоратидин | Деметилторатидин | Антигистаминный | Повышенная потенция |
| Галофантрин | Десбутиталофантрин | Противомалярийный | Снижение кардиотоксичности |
| Цизаприд | Норцизаприд | Прокинетический | Повышенная эффективность; снижение кардиотоксичности |
| Ацетанилид | Парацетамол | Болеутоляющее | Не вызывает метгемоглобинемии. |
| Фенацетин | Не канцерогенный | ||
| Рисперидон | Палиперидон | Нейролептики | Меньшая вариативность эффекта; меньше седативного эффекта |