Реакция Чичибабина - Chichibabin reaction
| Реакция Чичибабина | |
|---|---|
| Названный в честь | Алексей Чичибабин |
| Тип реакции | Реакция замещения |
| Идентификаторы | |
| Идентификатор онтологии RSC | RXNO: 0000527 |
Реакция Чичибабина (произносится '(chē') - chē-bā-bēn) - это метод получения производных 2-аминопиридина реакцией пиридина с амидом натрия . Об этом сообщил Алексей Чичибабин в 1914 году. Общая форма общей реакции такова:
Прямое аминирование пиридина амидом натрия происходит в жидком аммиаке . Следуя механизму отщепления присоединения, сначала добавляется нуклеофильный NH 2 -, а гидрид (H - ) удаляется.
Циганек описывает пример внутримолекулярной реакции Чичибабина, в которой нитрильная группа на конденсированном кольце является источником азота при аминировании.
Механизм
Широко признано, что механизм реакции Чичибабина представляет собой реакцию присоединения-элиминирования, которая протекает через промежуточное соединение σ-аддукта ( аддукта Мейзенгеймера ) (третья структура). Во-первых, нуклеофильная группа NH 2 - присоединяется к углеродному кольцу δ +, выталкивая электроны на азот кольца и образуя анионный σ-аддукт, который стабилизируется натрием. Электроны из азота затем выталкиваются к кольцу, образуя связь C = N и выбрасывая ион гидрида . Ион гидрида отводит водород от положительно заряженного азота, образуя газообразный водород. Затем кольцевой азот выталкивает электроны обратно в кольцо, восстанавливая ароматичность, теперь отрицательно заряженная группа NH отводит протон от воды, давая продукт.
Ход реакции можно измерить по образованию газообразного водорода и красного цвета в результате образования σ-аддукта. Амид натрия - удобный реагент для реакции Чичибабина, но обращение с ним может быть опасным, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
- образование σ-аддукта ( аддукта Мейзенгеймера )
Имеющиеся данные указывают на то, что перед добавлением аминогруппы азот кольца сорбируется на поверхности амида натрия, а катион натрия образует координационный комплекс. Это увеличивает δ + на α-углероде, таким образом, 1,2-добавление амида натрия предпочтительнее 1,4-добавления. Близость аминогруппы к α-углероду после образования координационного комплекса также увеличивает вероятность возникновения 1,2-присоединения.
Существуют некоторые данные, которые подтверждают перенос одного электрона как предполагаемый путь образования σ-аддукта.
В большинстве случаев анионный σ-аддукт нестабилен, поэтому его образование является определяющим этапом.
- Удаление гидрид-иона
В дополнение к механизму, показанному выше, были предложены другие пути для стадии элиминации. Вышеупомянутый механизм - потеря гидрид-иона с последующим отрывом протона - подтверждается тем фактом, что нуклеофилу требуется по крайней мере один атом водорода для протекания реакции. Другим конкурирующим путем может быть отщепление гидрида натрием с образованием гидрида натрия.
Факторы, влияющие на реакцию
Различные ароматические азотсодержащие гетероциклические соединения проходят реакцию Чичибабина за считанные минуты, а другие могут занимать часы. Факторы, влияющие на скорость реакции, включают:
- Основность - идеальный диапазон pKa составляет 5-8, и реакция либо не идет, либо идет плохо за пределами этого диапазона. Реакция происходит быстрее в более основных условиях, но только до определенного предела, потому что, когда электронная плотность увеличивается на α-углероде, это делает его менее электрофильным. Самым сильным основанием для аминирования является 4-диметиламинопиридин (pKa 9,37).
- δ + на α-углероде - для кинетически контролируемых добавок скорость аминирования связана с величиной частичного положительного заряда на углероде рядом с азотом в кольце. Для термодинамически контролируемых добавок скорость аминирования связана со стабильностью σ-аддукта.
- Легкость отщепления гидрида - Успех этой реакции также зависит от легкости, с которой гидрид-ион уходит и кольцо восстанавливает ароматичность. Скорость аминирования трех азолов идет от самой быстрой до самой медленной: 1-метилбензимидазол> 1-метилнафт- [2,3-d] имидазол> 3-метилнафт [1,2-d] имидазол. Поскольку добавление амид-иона к этим субстратам происходит быстро, различия в скоростях реакции, скорее всего, связаны с их склонностью к отщеплению гидрида и реформированию ароматического кольца.
- Заместители - электроноакцепторные группы ингибируют реакцию Чичибабина. Три предложенных идеи, почему это так: (1) они уменьшают основность кольцевого азота и замедляют сорбцию на амиде натрия, (2) эти электроноакцепторные группы также могут образовывать комплексы с амидом натрия и (3) для одиночных путь переноса электрона, изменяющий распределение спиновой плотности промежуточного анион-радикала.
Субстраты с σ-диметоксигруппами не аминируются, потому что они образуют стабильный комплекс с амидом натрия.
Электронодонорные группы также ингибируют реакцию Чичибабина из-за их дезактивирующих эффектов.
- Бензоаннелирование - поскольку гидрид-ион является плохой уходящей группой, бензоаннелирование увеличивает реакционную способность субстрата в реакции Чичибабина. Об этом свидетельствует тот факт, что 1-метилимидазол не работает как субстрат, но 1-метилбензимидазол легко реагирует.
- Растворитель . Способность полярного анионного σ-аддукта образовываться будет зависеть от сольватирующей способности и диэлектрической проницаемости растворителя.
- Температура . Эмпирическое правило для апротонных растворителей (где образование σ-аддукта является этапом, определяющим скорость) заключается в проведении реакции при самой низкой температуре для хорошего выделения водорода, чтобы избежать разложения, которое происходит при высоких температурах.
Побочная реакция
Димеризация - это возможная побочная реакция. При нагревании в ксилоле и амиде натрия при атмосферном давлении субстрат 4- трет- бутилпиридин дает 89% димерного продукта (4,4'-ди- трет- бутил-2,2'-бипиридина) и только 11% аминированный продукт чичибабина (2-амино-4- трет- бутилпиридин). При давлении азота 350 фунтов на квадратный дюйм и тех же условиях выход составляет 74% аминированного продукта чичибабина и 26% димерного продукта.