Молекула клеточной адгезии - Cell adhesion molecule
Молекулы клеточной адгезии ( CAM ) - это подмножество белков клеточной поверхности, которые участвуют в связывании клеток с другими клетками или с внеклеточным матриксом (ECM) в процессе, называемом клеточной адгезией. По сути, САМ помогают клеткам прилипать друг к другу и к своему окружению. САМ являются важнейшими компонентами в поддержании структуры и функции тканей. У полностью развитых животных эти молекулы играют неотъемлемую роль в создании силы и движения и, следовательно, обеспечивают способность органов нормально выполнять свои функции. Помимо того, что они служат «молекулярным клеем», САМ играют важную роль в клеточных механизмах роста, контактного торможения и апоптоза. Аберрантная экспрессия САМ может привести к широкому спектру патологий, от обморожения до рака.
Состав
САМ обычно представляют собой однопроходные трансмембранные рецепторы и состоят из трех консервативных доменов: внутриклеточного домена, который взаимодействует с цитоскелетом , трансмембранного домена и внеклеточного домена. Эти белки могут взаимодействовать по-разному. Первый метод - через гомофильное связывание, когда САМ связываются с теми же САМ. Они также способны к гетерофильному связыванию, то есть CAM на одной клетке будет связываться с разными CAM на другой клетке.
Семейства САМ
Существует четыре основных суперсемейства или группы САМ: суперсемейство иммуноглобулинов из молекул клеточной адгезии ( IgCAM ), кадгерины , интегрины и суперсемейство лектин-подобных доменов белков С-типа ( CTLD ). Протеогликаны также считаются классом САМ.
Одна система классификации включает различие между кальций-независимыми САМ и кальций-зависимыми САМ. Интегрины и САМ надсемейства Ig не зависят от Ca 2+, в то время как кадгерины и селектины зависят от Ca 2+ . Кроме того, интегрины участвуют во взаимодействиях клетка-матрица, тогда как другие семейства САМ участвуют во взаимодействиях клетка-клетка.
Кальций-независимый
IgSF CAMs
CAMs суперсемейства иммуноглобулинов (CAMs IgSF) считается самым разнообразным суперсемейством CAM. Это семейство характеризуется внеклеточными доменами, содержащими Ig-подобные домены. Затем за доменами Ig следуют повторы домена фибронектина типа III, и IgSF прикрепляются к мембране с помощью фрагмента GPI. Это семейство участвует как в гомофильном, так и в гетерофильном связывании и обладает способностью связывать интегрины или различные САМ IgSF.
Кальций-зависимый
Интегрины
Интегрины , один из основных классов рецепторов внутри ВКМ, опосредуют межклеточные взаимодействия ВКМ с коллагеном , фибриногеном , фибронектином и витронектином . Интегрины обеспечивают важные связи между внеклеточной средой и внутриклеточными сигнальными путями, которые могут играть роль в поведении клеток, таком как апоптоз , дифференцировка , выживание и транскрипция .
Интегрины гетеродимерные , так как они состоят из альфа- и бета-субъединиц. В настоящее время существует 18 альфа-субъединиц и 8 бета-субъединиц, которые вместе составляют 24 различных комбинации интегринов. Внутри каждой из альфа- и бета-субъединиц есть большой внеклеточный домен, трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. Внеклеточный домен - это место, где лиганд связывается за счет использования двухвалентных катионов . Интегрины содержат множество сайтов связывания двухвалентных катионов во внеклеточном домене). Сайты связывания катионов интегрина могут быть заняты ионами Ca2 + или Mn2 +. Катионы необходимы, но недостаточны для превращения интегринов из неактивной изогнутой конформации в активную расширенную конформацию. Требуется как присутствие катионов, связанных с множеством сайтов связывания катионов, так и прямая физическая ассоциация с лигандами ЕСМ для интегринов для достижения расширенной структуры и сопутствующей активации. Таким образом, рост внеклеточных ионов Ca2 + может служить для праймирования гетеродимера интегрина. Было показано, что высвобождение внутриклеточного Ca2 + важно для активации интегрина наизнанку. Однако связывание внеклеточного Ca2 + может оказывать различные эффекты в зависимости от типа интегрина и концентрации катионов. Интегрины регулируют свою активность в организме, изменяя внешность. Большинство из них находятся в состоянии покоя в состоянии низкого сродства , которое может быть изменено на высокое сродство с помощью внешнего агониста, который вызывает конформационные изменения в интегрине, увеличивая их сродство.
Примером этого является агрегация тромбоцитов ; Агонисты, такие как тромбин или коллаген, запускают интегрин в его состояние с высоким сродством, что вызывает повышенное связывание фибриногена , вызывая агрегацию тромбоцитов.
Кадгерины
В кадгеринах являются гомофильными Са2+
-зависимые гликопротеины . Классические кадгерины ( E- , N- и P- ) концентрируются в промежуточных клеточных соединениях , которые связываются с сетью актиновых филаментов через специфические связывающие белки, называемые катенинами .
Кадгерины заметны в эмбриональном развитии. Например, кадгерины имеют решающее значение в гаструляции для образования мезодермы , энтодермы и эктодермы . Кадгерины также вносят значительный вклад в развитие нервной системы. Четкая временная и пространственная локализация кадгеринов делает эти молекулы основными участниками процесса синаптической стабилизации . Каждый кадгерин демонстрирует уникальный образец тканевого распределения, который тщательно контролируется кальцием. Разнообразное семейство кадгеринов включает эпителиальные (E-кадгерины), плацентарные (P-кадгерины), нервные (N-кадгерины), сетчатку ( R-кадгерины ), мозг (B-кадгерины и T-кадгерины) и мышцы (M- кадгерины). Многие типы клеток выражают комбинации типов кадгерина.
Внеклеточный домен имеет крупные повторы называемых внеклеточных домены кадгерина (ECD). Последовательности, участвующие в Ca2+
связывание между ECD необходимо для клеточной адгезии . Цитоплазматический домен имеет специфические области, в которых связываются белки катенина.
Selectins
В селектин представляет собой семейство гетерофильных ОК, которые зависят от фукозилированных углеводов, например, муцина для связывания. Три члена семейства - это E-селектин ( эндотелиальный ), L-селектин ( лейкоциты ) и P-селектин ( тромбоциты ). Лучше всего охарактеризованным лигандом для трех селектинов является лиганд-1 гликопротеина P-селектина ( PSGL-1 ), который представляет собой гликопротеин муцинового типа, экспрессируемый на всех лейкоцитах. Селектины задействованы в нескольких ролях, но они особенно важны для иммунной системы, помогая перемещению и перемещению лейкоцитов.
Биологическая функция САМ
Разнообразие CAM приводит к разнообразной функциональности этих белков в биологических условиях. Один из CAMS, который особенно важен в возвращении лимфоцитов, - это адрессин . Возвращение лимфоцитов - ключевой процесс, происходящий в сильной иммунной системе. Он контролирует процесс циркуляции лимфоцитов, прикрепляющихся к определенным областям и органам тела. Этот процесс сильно регулируется молекулами клеточной адгезии, в частности, адресином, также известным как MADCAM1. Этот антиген известен своей ролью в тканеспецифической адгезии лимфоцитов к венулам высокого эндотелия. Благодаря этим взаимодействиям они играют решающую роль в организации циркулирующих лимфоцитов.
Функция CAM при метастазировании рака, воспалении и тромбозе делает его жизнеспособной терапевтической мишенью, которая в настоящее время рассматривается. Например, они блокируют способность метастатических раковых клеток экстравазировать и возвращаться во вторичные участки. Это было успешно продемонстрировано при метастатической меланоме, поражающей легкие. У мышей, когда в качестве лечения использовали антитела, направленные против САМ в эндотелии легких, наблюдалось значительное уменьшение количества метастатических участков.