Бензилбутилфталат - Benzyl butyl phthalate

Бензил бутилфталат
Бензилбутилфталат.png
Молекула бензилбутилфталата
Имена
Предпочтительное название IUPAC
Бензил бутилбензол-1,2-дикарбоксилат
Другие имена
Бензилбутилфталат; н- бутилбензилфталат; BBP
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard 100,001,475 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
КЕГГ
Номер RTECS
UNII
Номер ООН 3082
  • InChI = 1S / C19H20O4 / c1-2-3-13-22-18 (20) 16-11-7-8-12-17 (16) 19 (21) 23-14-15-9-5-4- 6-10-15 / ч4-12H, 2-3,13-14H2,1H3 проверитьY
    Ключ: IRIAEXORFWYRCZ-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C19H20O4 / c1-2-3-13-22-18 (20) 16-11-7-8-12-17 (16) 19 (21) 23-14-15-9-5-4- 6-10-15 / ч4-12H, 2-3,13-14H2,1H3
    Ключ: IRIAEXORFWYRCZ-UHFFFAOYAR
  • CCCCOC (= O) c1ccccc1C (= O) OCc2ccccc2
Характеристики
С 19 Н 20 О 4
Молярная масса 312,365  г · моль -1
Плотность 1,119 г см −3
Температура плавления -35 ° С (-31 ° F, 238 К)
Точка кипения 370 ° С (698 ° F, 643 К)
Опасности
Пиктограммы GHS GHS08: Опасность для здоровьяGHS09: Опасность для окружающей среды
Сигнальное слово GHS Опасность
H360 , H400 , H410
P201 , P202 , P273 , P281 , P308 + 313 , P391 , P405 , P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?) проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Бензил бутилфталат ( ВВР ) представляет собой фталат , эфир из фталевой кислоты , бензиловый спирта и н - бутанола . BBP - прозрачная жидкость с химической формулой C 19 H 20 O 4 . В основном он использовался как пластификатор для ПВХ . Считается токсичным .

ВВР широко используется в качестве пластификатора для виниловых вспененных материалов , которые часто используются в качестве напольных плиток. Другое использование - в дорожных конусах , конвейерных лентах для пищевых продуктов и искусственной коже .

BBP классифицируется Европейским химическим бюро (ECB) как токсичный, поэтому его использование в Европе быстро сокращается.

В 2008 году бельгийский совет по конкуренции наложил санкции на четырех продавцов BBP за участие в картеле.

Структура и реакционная способность

BBP - диэфир. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, он может реагировать различными химическими путями. Оба карбонильных С-атома слабо электрофильны и поэтому являются мишенями для атак сильных нуклеофильных соединений. Помимо карбонильной мишени C-атома, она содержит связь CH, тогда как атом H является слабокислым, что делает его восприимчивым к депротонированию сильным основанием. BBP гидролизуется в кислых или основных условиях. Гидролиз в кислотных условиях является реверсией этерификации Фишера-Спеир , в то время как гидролиз в щелочных условиях осуществляются путем омыления. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, проведение хемоселективной реакции затруднено.

В основных условиях BBP может подвергаться омылению . Число омыления BBP составляет 360 мг КОН / г. Количество карбоксильных функциональных групп на молекулу относительно велико (2 карбоксильные функциональные группы с молекулярной массой 312,36). Это делает соединение относительно неомыляемым.

Синтез

Концентрированная серная кислота дегидратирует н- бутиловый спирт с образованием 1-бутена , который реагирует с фталевым ангидридом с образованием н- бутилфталата . Фталевый ангидрид действительно реагирует напрямую с 1-бутанолом с образованием того же промежуточного продукта, но в значительной степени происходит дальнейшая реакция с образованием дибутилфталата . Проведение процедуры с использованием 1-бутена позволяет избежать этой побочной реакции . Монобутилфталат выделяют и затем добавляют к смеси бензилбромида в ацетоне в присутствии карбоната калия (чтобы поддерживать высокий pH, чтобы облегчить реакцию замещения, необходимую для образования второй сложноэфирной связи), из которой затем можно выделить BBP.

Метаболизм

BBP может поглощаться человеческим организмом различными способами. Прежде всего, он может проникать через кожу, что означает, что соединение абсорбируется кожей. Исследования на крысах показывают, что 27% поглощения BBP происходит через этот путь. Во время этого процесса структура сложного диэфира фталата определяет степень всасывания через кожу.

BBP также можно принимать перорально. Количество соединения, которое абсорбируется организмом, зависит от введенной дозы. Поглощение кажется ограниченным при высоких дозах, а это означает, что небольшие количества усваиваются легче, чем большие. Наконец, BBP можно вдохнуть. В этом случае BBP всасывается через легкие.

BBP биотрансформируется в организме человека множеством способов. Кишечные эстеразы метаболизируют BBP до метаболитов моноэфиров. Это в основном монобутиловый и моно-бензил - фталат (MBzP) плюс небольшое количество моно-н-бутилового фталат . Отношение монобутила к монобензилфталату составляет 5: 3. Эти метаболиты могут абсорбироваться и выводиться напрямую или вступать в реакцию фазы II. В последнем они конъюгированы с глюкуроновой кислотой и затем выводятся в виде глюкуроната. Исследования на крысах показали, что 70% BBP не конъюгировано, а 30% конъюгировано. При высоких концентрациях BBP конъюгируется относительно меньше метаболитов. Это указывает на то, что путь конъюгации (глюкуронизация) насыщается при больших количествах введенного BBP. Метаболиты BBP выводятся быстро, 90% из них покидает организм в течение 24 часов. Как следствие, период полувыведения BBP в крови довольно низкий и составляет всего 10 минут. Однако метаболиты сложных моноэфиров BBP (например, монофталат) имеют более длительный период полураспада, составляющий 6 часов.

BBP довольно эффективно метаболизируется в организме. В то время как большая часть BBP выводится в виде метаболита монобензилфталата, незначительный фрагмент BBP выводится в форме монобутилфталата. BBP редко обнаруживается в желчи в исходной форме. Тем не менее, там можно найти метаболиты, такие как монобутилглюкуронид и монобензилфталатглюкуронид, а также следовые количества свободных моноэфиров.

Способ действия

Относительно мало известно о механизмах действия BBP. Однако экспериментальные исследования действительно намекают на ряд механизмов. Одно из явлений заключается в том, что BBP связывается с рецептором эстрогена крыс. Эксперименты in vitro действительно показывают слабый потенциал BBP влиять на эстроген-опосредованную экспрессию генов. Это потому, что фталаты, такие как BBP, имитируют эстрогены. С другой стороны, метаболиты BBP слабо реагируют с рецептором эстрогена. Мало что известно о том, работает ли этот механизм in vivo и как.

Кроме того, BBP связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами и тем самым вызывает геномные эффекты. BBP также мешает рецепторам ионных каналов, которые вызывают негеномные эффекты. Основным механизмом является то, что BBP блокирует передачу сигналов кальция, которая связана с рецепторами P2X. Передача сигналов кальция, опосредованная через P2X, в конечном итоге оказывает влияние на пролиферацию клеток и ремоделирование костей. Следовательно, во время фаз развития костного ремоделирования высокое воздействие BBP в окружающей среде может представлять проблему.

Экспозиция

Воздействие BBP на население в целом было оценено несколькими авторитетными источниками. Один из авторитетных источников, Международная программа химической безопасности (IPCS), пришел к выводу, что воздействие BBP в основном вызвано приемом пищи. BBP, как и многие другие фталаты, используется для увеличения гибкости пластмасс. Однако фталаты не связываются с пластиком, а это означает, что они могут легко выбрасываться в окружающую среду. Оттуда он может поступать в пищу во время выращивания сельскохозяйственных культур. В качестве альтернативы BBP может попадать в пищу через упаковочные материалы для пищевых продуктов. Более того, дети могут подвергнуться воздействию ББП, когда они заглатывают игрушки. В период с 1980-х по 2000-е годы властями были проведены различные исследования для оценки общего воздействия BBP на население в разных странах с разными результатами. Воздействие на взрослых оценивается в 2 мкг / кг массы тела в день в США. Воздействие BBP на детей, вероятно, будет выше из-за различий в потреблении пищи. Тем не менее, эти оценки следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они основаны на разных типах продуктов питания, в расчетах использовались разные допущения, уровни BBP в продуктах питания различаются в разных странах, а уровни BBP в продуктах питания меняются с течением времени. Наряду с общим воздействием существует также воздействие BBP, связанное с профессией. Это может произойти при вдыхании паров или при контакте с кожей. По оценкам, это составляет 286 мкг / кг массы тела в день. Однако в целом считается, что профессиональное облучение ниже указанного. УННВВ BBP, как было экспериментально установлено, составляет 50 мг / кг массы тела / день, а соответствующий запас безопасности составляет около 50 мг / кг. 4800 и более. Таким образом, согласно текущим оценкам, BBP не представляет очень высокого риска в условиях общего или профессионального облучения.

Токсичность и побочные эффекты

При тестировании с участием 200 добровольцев первичного раздражения или сенсибилизационных реакций обнаружено не было. Однако, если BBP попадает в организм, он может оказывать токсическое действие. Он имеет LD50 для крыс от 2 до 20 г / кг массы тела.

Профессиональные опасности

Рабочие в промышленности по переработке ПВХ подвергаются более высоким уровням BBP, чем население в целом, и, таким образом, более подвержены риску негативного воздействия на здоровье. У рабочих не наблюдалось никаких эффектов со стороны дыхательной или периферической нервной системы. Хотя в их моче были обнаружены несколько более высокие уровни метаболитов BBP. Однако длительное профессиональное воздействие BBP значительно увеличивает риск множественной миеломы.

Дети

Дети могут подвергаться более высокому уровню BBP, чем взрослые. Поскольку дети составляют уязвимую группу для химического воздействия, были проведены исследования для оценки эффектов воздействия BBP. Полы из ПВХ связаны со значительным увеличением риска бронхиальной обструкции в первые два года жизни и с развитием задержки речи у детей дошкольного возраста. BBP также был положительно связан с воспалением дыхательных путей у детей, живущих в городских районах. Более того, есть данные, свидетельствующие о том, что пренатальное воздействие BBP, исходящего от домашней пыли, влияет на риск детской экземы. Точный механизм того, как фталаты и их метаболиты достигают плода, остается неясным. Однако, поскольку эти химические вещества, по-видимому, могут достигать плода, считается, что они влияют на здоровье и развитие плода. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить влияние пренатального воздействия на развитие плода.

Тератогенность и репродуктивные эффекты

Было проведено всего несколько исследований репродуктивного воздействия BBP на людей, но результаты неубедительны. Согласно NTP-CERHR неблагоприятные репродуктивные последствия для мужчин, подвергшихся воздействию, незначительны. Тем не менее, одно исследование обнаружило связь между изменением качества спермы и воздействием монобутилфталата, основного метаболита BBP. Исследования тератогенного действия BBP на человека не проводились. Однако на животных было проведено множество исследований. Пренатальное воздействие высоких уровней BBP у крыс может привести к снижению массы тела плода, увеличению числа пороков развития плода, постимплантационной потере и даже гибели эмбриона . Точные тератогенные эффекты, наблюдаемые у плодов крыс, по-видимому, связаны с периодом воздействия в процессе развития. Воздействие BBP в первой половине беременности приводит к гибели эмбриона, а воздействие во второй половине - тератогенному.

В исследовании с участием двух поколений у потомства мужского пола были обнаружены макроскопические и микроскопические изменения в семенниках, снижение концентрации тестостерона в сыворотке в дополнение к снижению выработки спермы. Кроме того, наблюдалось снижение веса семенных пузырьков. Эти результаты указывают на явное негативное влияние на фертильность.

Другие исследования токсичности на животных

Многочисленные исследования были проведены на животных для выяснения побочных эффектов воздействия BBP. Длительное воздействие BBP на крыс приводит к снижению массы тела, увеличению веса печени и почек и канцерогенности. У самцов крыс частота опухолей поджелудочной железы увеличивалась, в то время как у крыс-самок увеличивалась заболеваемость как опухолями поджелудочной железы, так и мочевого пузыря. Хотя BBP был связан с канцерогенностью, исследования показывают, что BBP не является генотоксичным.

Экологическая токсикология

BBP, как и другие эфиры фталевой кислоты с низким молекулярным весом, токсичен для водных организмов. Сюда входят одноклеточные пресноводные зеленые водоросли, такие как Selenastrum capricornutum. Также было показано, что BBP токсичен для пресноводных беспозвоночных, таких как D. magna. Для этих организмов токсический эффект коррелирует с растворимостью фталата в воде, которая относительно высока для BBP по сравнению с фталатами с высокой молекулярной массой. BBP значительно влияет на морских беспозвоночных. Эксперименты с креветками-мизидами показывают, что BBP очень токсичен для этих организмов. Было показано, что среди видов рыб, пресноводные синие жабры токсично подвержены BBP. Кроме того, наблюдался быстрый смертельный эффект для морской рыбы Parophrys vetulus.

Деградация

Когда принимается во внимание разложение BBP, следует помнить о том, что он содержит две сложноэфирные функциональные группы. Это дает организмам возможность для биотрансформации. Сложноэфирные группы придают BBP гидрофильные свойства и поэтому довольно легко гидролизуются. После обследования, проведенного в 1997 году, было обнаружено, что биотрансформации играют очень важную роль в дегенерации BBP. Кроме того, растворимость в воде играет важную роль в эффективности биотрансформации в окружающей среде. Бутильная группа придает BBP немного более гидрофобные свойства, по сравнению с другими пластификаторами, она относительно хорошо растворяется. Чем длиннее алкильная цепь, тем меньше растворяется и хуже вырождается.

Законодательные меры

BBP был внесен в список токсичных веществ, вызывающих развитие, в соответствии с Постановлением 65 штата Калифорния 2 декабря 2005 года. Калифорнийское Управление по оценке рисков для здоровья окружающей среды (OEHHA) 1 июля 2013 года утвердило максимально допустимый уровень дозы 1200 микрограммов в день для BBP. Канадские власти ограничили использование фталатов, в том числе BBP, в мягких виниловых детских игрушках и товарах для ухода за детьми.

Согласно Директиве Совета ЕС 67/548 / EEC1, BBP классифицируется как репродуктивный токсикант и поэтому ограничен в использовании. Ограничение распространяется на размещение на рынке и использование в любых типах игрушек и принадлежностей для ухода за детьми. Эти ограничения действуют с 16 января 2017 года. В связи с классификацией и маркировкой BBP компании перешли на использование альтернатив. Ограничения не ограничиваются игрушками. С 22 ноября 2006 г. косметические продукты, содержащие BBP, не будут поставляться потребителям в ЕС.

использованная литература

  1. ^ Уильям М. Хейнс (2016). CRC Справочник по химии и физике (97-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press. п. 3-44. ISBN 978-1-4987-5429-3.
  2. ^ Пресс-релиз Совета 04 04 08 Архивировано 1 октября 2011 года в Wayback Machine.
  3. ^ http://economie.fgov.be/organization_market/competition/press_releases/press_release_04042008_en.pdf
  4. ^ «ДОБАВИТЬ | Бизнес-подразделение по добавкам LANXESS» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 28 сентября 2007 года.
  5. ^ Ченг, Кур-Та; Раджасекхар, Додда; Хуанг, Шэн-Дун; Сюй, Фэн-Линь; Суббараджу, Готтумуккала (2003). «Измененная структура spatozoate, метаболита Spatoglossum variabile » (PDF) . Индийский журнал по химии, раздел B . 42 (5): 1190–1192.
  6. ^ Elsisi А.др (1989). Кожная абсорбция диэфиров фталата у крыс. Fundam Appl Toxicol. 12 (1), 70-7
  7. ^ a b Eigenberg DA Bozigian HP Carter DE Sipes IG Распределение экскреция и метаболизм бутилбензилфталата у крыс (1986). J. Toxicol. Environ. Здоровье. 17, 445–456
  8. ^ https://www.cdc.gov/exposurereport/pdf/fourthreport.pdf
  9. ^ Mikuriya, H & Ikemoto, I & Tanaka, A. (1988) Метаболиты в моче, способствующие повреждению яичек, вызванному бутилбензилфталатом. Jikeikai Medical Journal. 35. 403-409.
  10. ^ а б DHHS / NTP-CERHR (2003). Монография о потенциальном влиянии бутилбензилфталата (BBP) на репродуктивную функцию человека и развитие. Публикация NIH № 03-4487. Это показывает, что большая часть BBP быстро метаболизируется до компонентов сложного моноэфира, а затем выводится из организма.
  11. ^ Zacharewski, Т. (1998). Исследование эстрогенной активности in vitro и in vivo восьми коммерческих эфиров фталевой кислоты. Toxicol Sci. 46 (2), 282-93
  12. ^ Пикард, К. и др. (2001). Эстрогенная активность и метаболизм N-бутилбензилфталата in vitro: идентификация активных молекул. Токсикология и прикладная фармакология 172 (2), 108-118
  13. Перейти ↑ Liu, P. & Chen, C. (2010). Бутилбензилфталат подавляет индуцированную АТФ пролиферацию клеток HOS-клеток остеосаркомы человека. Toxicol. Прил. Pharmacol. 244 (3), 308-14
  14. ^ Kavlock, Р. Boekelheide, К., Чэпин Р., Cunningham, М., Faustman Э., Фостер Р., ... Zacharewski, Т. (2002). Центр NTP по оценке рисков для репродукции человека: отчет группы экспертов по фталатам о токсичности бутилбензилфталата для репродуктивной системы и развития ଝ (том 16)
  15. ^ a b c d e f g NTP - CERHR. (2003). Монография NTP-CERHR о потенциальном влиянии бутилбензилфталата (BBP) на репродуктивную функцию и развитие человека
  16. ^ https://echa.europa.eu/documents/10162/13641/bbp_echa_review_report_2010_6_en.pdf/4bf571c1-e168-4f10-a90c-b98e2de08916
  17. Перейти ↑ Meek, M. (1999). БУТИЛБЕНЗИЛФТАЛАТ. [электронная книга] Штутгарт: Программа Организации Объединенных Наций по окружающей среде, Международная организация труда и Всемирная организация здравоохранения, стр.9. Доступно по адресу: http://www.who.int/ipcs/publications/cicad/en/cicad17.pdf
  18. ^ Nielsen, Aekesson, & Skerfving, 1985
  19. ^ Борнехаг, Карл-Густав; Линд, Кристиан; Райхенберг, Авраам; Викстрём, Сверре; Халлербек, Мария Уненге; Эванс, Сара Ф .; Сатьянараяна, Шила; Барретт, Эмили С .; Нгуен, Руби HN (2018). «Ассоциация пренатального воздействия фталатов с развитием речи в раннем детстве» . JAMA Pediatrics . 172 (12): 1169–1176. DOI : 10,1001 / jamapediatrics.2018.3115 . PMC  6583016 . PMID  30383084 .
  20. ^ a b Just, AC, Whyatt, RM, Perzanowski, MS, Calafat, AM, & Perera, FP (2012) Пренатальное воздействие бутилбензилфталата и ранняя экзема в городской когорте. Перспективы гигиены окружающей среды, 120 (10), 1475–1480.
  21. ^ Виттассек, Матиас; Ангерер, Юрген; Колосса-Геринг, Марике; Шефер, Себастьян Даниэль; Клокенбуш, Вальтер; Доблер, Лоренц; Гюнзель, Андреас К.; Мюллер, Антье; Визмюллер, Герхард Андреас (2009). «Воздействие фталатов на плод - экспериментальное исследование». Международный журнал гигиены и гигиены окружающей среды . 212 (5): 492–498. DOI : 10.1016 / j.ijheh.2009.04.001 . PMID  19423389 .
  22. ^ Хаузер, Расс; Микер, Джон Д; Долг, Сьюзен; Silva, Manori J; Калафат, Антония М (2006). «Изменение качества спермы в зависимости от концентрации моноэфира фталата и окислительных метаболитов в моче». Эпидемиология . 17 (6): 682–691. DOI : 10.1097 / 01.ede.0000235996.89953.d7 . PMID  17003688 . S2CID  13179021 .
  23. ^ a b c ВОЗ МАИР. (1999). Получено с http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol73/mono73.pdf.
  24. ^ Мартин, C; Касадо, я; Перес-Мигельсанс, Дж; Лопес, Y; Мальдонадо, Э; Маэстро, C; Парадас, я; Martínez-Sanz, E; Гонсалес, я; Мартинес-Альварес, К. (2008). «Влияние бутилбензилфталата на раннюю постнатальную смертность у крыс». Механизмы и методы токсикологии . 18 (9): 759–762. DOI : 10.1080 / 15376510802399065 . PMID  20020936 . S2CID  31384950 .
  25. ^ a b Эма, Макото; Итами, Такафуми; Кавасаки, Хироносин (1992). «Эмбриолетальность и тератогенность бутилбензилфталата у крыс». Журнал прикладной токсикологии . 12 (3): 179–183. DOI : 10.1002 / jat.2550120305 . PMID  1629513 . S2CID  23378037 .
  26. ^ a b Нагао, Тецудзи; Охта, Ре; Марумо, Хидеки; Синдо, Томоко; Ёсимура, Синсукэ; Оно, Хироши (2000). «Эффект бутилбензилфталата у крыс Sprague-Dawley после введения через желудочный зонд: репродуктивное исследование двух поколений». Репродуктивная токсикология . 14 (6): 513–532. DOI : 10.1016 / S0890-6238 (00) 00105-2 . PMID  11099877 .
  27. ^ NTP. (1997). Влияние диетических ограничений на исследования токсикологии и канцерогенеза у крыс F344 / N и мышей B6C3F1. Получено с https://ntp.niehs.nih.gov/go/tr460abs.
  28. ^ Staples et al. 1997. Водная токсичность восемнадцати фталатных эфиров. Экологическая токсикология и химия 16 (5), 875-89
  29. ^ Скобы, Чарльз А; Петерсон, Деннис Р.; Паркертон, Томас Ф; Адамс, Уильям Дж (1997). «Экологическая судьба эфиров фталевой кислоты: обзор литературы». Chemosphere . 35 (4): 667–749. Bibcode : 1997Chmsp..35..667S . DOI : 10.1016 / S0045-6535 (97) 00195-1 .
  30. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2013-07-03 . Проверено 3 июля 2013 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  31. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2015-04-02 . Проверено 3 июля 2013 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  32. ↑ Canada Gazette - Правила по фталатам, заархивированные 25 ноября 2010 г., в Wayback Machine
  33. ^ ОЦЕНКА НОВЫХ НАУЧНЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ОТНОСИТЕЛЬНО ОГРАНИЧЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХСЯ В ПРИЛОЖЕНИИ XVII К РЕГУЛИРОВАНИЮ (ЕС). [Электронная книга] Европейское химическое агентство, стр. 2–12. Доступно по адресу: https://echa.europa.eu/documents/10162/13641/bbp_echa_review_report_2010_6_en.pdf/4bf571c1-e168-4f10-a90c-b98e2de08916 [по состоянию на 18 марта 2018 г.]

внешние ссылки