Трастузумаб - Trastuzumab

Не путать с трастузумабом эмтанзином .

Трастузумаб
Комплекс трастузумаба Fab-HER2 1N8Z.png
Область Fab трастузумаба (голубой), связывающая HER2 / neu (золото)
Моноклональные антитела
Тип Целое антитело
Источник Гуманизированный (от мыши )
Цель HER2 / neu
Клинические данные
Торговые наименования Герцептин, Герзума, Огиври и др.
Другие имена трастузумаб-аннс, трастузумаб-дктб, трастузумаб-дттб, трастузумаб-пкрб, трастузумаб-кюип
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутривенно, подкожно
Класс препарата Противоопухолевый агент
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Метаболизм Неизвестная, возможно, ретикулоэндотелиальная система
Ликвидация Период полураспада 2-12 дней
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard 100.224.377 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 6470 H 10012 N 1726 O 2013 S 42
Молярная масса 145 531 0,86  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Трастузумаб , продаваемые под торговой маркой Герцептин среди других, является моноклональное антитело используется для лечения рака молочной железы и рака желудка . Он специально используется при раке с положительным рецептором HER2 . Его можно использовать отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими препаратами . Трастузумаб вводится путем медленной инъекции в вену и инъекции непосредственно под кожу .

Общие побочные эффекты включают жар, инфекцию, кашель, головную боль, проблемы со сном и сыпь. Другие серьезные побочные эффекты включают сердечную недостаточность , аллергические реакции и заболевания легких . Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Трастузумаб работает путем связывания с рецептором HER2 и замедления дупликации клеток.

Трастузумаб был одобрен для медицинского применения в США в сентябре 1998 г. и в Европейском Союзе в августе 2000 г. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Биоподобных был одобрен в Европейском Союзе в ноябре 2017 года, и в Соединенных Штатах в декабре 2018 года.

Медицинское использование

Безопасность и эффективность комбинированной терапии, содержащей трастузумаб (с химиотерапией, блокаторами гормонов или лапатинибом ) для лечения метастатического рака молочной железы. Общие отношения рисков для общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания составили 0,82 и 0,61 соответственно. Трудно точно установить истинное влияние трастузумаба на выживаемость, так как в трех из семи испытаний более половине пациентов в контрольной группе было разрешено перейти на другую терапию и получить трастузумаб после того, как их рак начал прогрессировать. Таким образом, этот анализ, вероятно, недооценивает истинное преимущество выживания, связанное с лечением трастузумабом в этой популяции. В этих исследованиях трастузумаб также увеличивал риск сердечных проблем, включая сердечную недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка.

При ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы схемы, содержащие трастузумаб, улучшали общую выживаемость ( HR = 0,66) и выживаемость без болезни (HR = 0,60). В этих испытаниях также наблюдались повышенный риск сердечной недостаточности (RR = 5,11) и снижение фракции выброса левого желудочка (RR = 1,83). Два испытания, включающих более краткосрочное лечение трастузумабом, не отличались по эффективности от более длительных испытаний, но показали меньшую сердечную токсичность.

Оригинальные исследования трастузумаба показали, что он улучшает общую выживаемость при поздней стадии (метастатическом) HER2-положительного рака молочной железы с 20,3 до 25,1 месяцев. При ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы он снижает риск рецидива рака после операции. Абсолютное снижение риска рецидива рака в течение 3 лет составило 9,5%, а абсолютное снижение риска смерти в течение 3 лет снизилось на 3%. Тем не менее, он увеличивает серьезные проблемы с сердцем на 2,1% абсолютного риска, хотя проблемы могут исчезнуть, если лечение будет прекращено.

Трастузумаб оказал «большое влияние на лечение HER2-положительного метастатического рака груди». Было показано, что комбинация трастузумаба с химиотерапией увеличивает как выживаемость, так и скорость ответа по сравнению с одним трастузумабом.

Можно определить «статус erbB2» опухоли, который можно использовать для прогнозирования эффективности лечения трастузумабом. Если установлено, что опухоль сверхэкспрессирует онкоген erbB2, и у пациента нет значительного ранее существовавшего сердечного заболевания, тогда пациент подходит для лечения трастузумабом. Удивительно, что, хотя трастузумаб имеет большое сродство к HER2 и можно вводить высокие дозы (из-за его низкой токсичности), 70% пациентов с HER2 + не отвечают на лечение. Фактически практически у всех пациентов устойчивость к лечению развивается быстро. Механизм устойчивости включает неспособность подавить p27 (Kip1), а также подавление транслокации p27 в ядро ​​при раке молочной железы, что позволяет cdk2 индуцировать пролиферацию клеток.

В мае 2021 года FDA одобрило пембролизумаб в сочетании с трастузумабом, фторпиримидином и платиносодержащей химиотерапией в качестве первой линии лечения людей с местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного соединения (GEJ).

Продолжительность лечения

Оптимальная продолжительность дополнительного лечения трастузумабом после операции по поводу рака груди на ранней стадии неизвестна. Один год лечения является общепринятым на основании данных клинических испытаний, которые продемонстрировали превосходство лечения в течение одного года над отсутствием лечения. Тем не менее, небольшое финское исследование также показало аналогичное улучшение после девяти недель лечения по сравнению с отсутствием терапии. Из-за отсутствия прямого прямого сравнения в клинических испытаниях неизвестно, может ли более короткая продолжительность лечения быть столь же эффективной (с меньшим количеством побочных эффектов), чем принятая практика лечения в течение одного года. Споры о продолжительности лечения стали актуальной проблемой для многих политиков общественного здравоохранения, поскольку введение трастузумаба в течение года обходится очень дорого. Следовательно, некоторые страны с системой общественного здравоохранения, финансируемой налогоплательщиками, например Новая Зеландия, решили финансировать ограниченную адъювантную терапию. Однако впоследствии Новая Зеландия пересмотрела свою политику и теперь финансирует лечение трастузумабом на срок до 12 месяцев.

Побочные эффекты

Некоторые из распространенных побочных эффектов трастузумаба - это симптомы гриппа (такие как лихорадка, озноб и легкая боль), тошнота и диарея .

Сердечная токсичность

Одним из наиболее серьезных осложнений трастузумаба является его влияние на сердце, хотя это бывает редко. В 2-7% случаев трастузумаб связан с сердечной дисфункцией, в том числе застойной сердечной недостаточностью . В результате регулярный скрининг сердца с помощью сканирования MUGA или эхокардиографии обычно проводится в период лечения трастузумабом. Снижение фракции выброса, по-видимому, обратимо.

Трастузумаб подавляет нейрегулин-1 (NRG-1), который необходим для активации путей выживания клеток в кардиомиоцитах и ​​поддержания сердечной функции. NRG-1 активирует путь MAPK и путь PI3K / AKT, а также киназы фокальной адгезии (FAK). Все они важны для функции и структуры кардиомиоцитов. Следовательно, трастузумаб может привести к сердечной дисфункции.

Примерно 10% людей не могут переносить препарат из-за уже существующих проблем с сердцем; врачи уравновешивают риск рецидива рака с более высоким риском смерти от сердечных заболеваний в этой популяции. Риск кардиомиопатии увеличивается при сочетании трастузумаба с антрациклиновой химиотерапией (что само по себе связано с сердечной токсичностью).

Контроль рождаемости

Женщинам, у которых менструальный цикл (или у которых менструация прекратилась из-за химиотерапии), возможно, потребуется использовать барьерные контрацептивы (например, презервативы ) во время приема трастузумаба и в течение как минимум шести месяцев после этого. Это связано с возможностью нанести вред развивающемуся плоду.

Механизм действия

Ген HER2 (также известный как ген HER2 / neu и ErbB2 ) амплифицируется в 20–30% случаев рака груди на ранней стадии . Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на HER2, вызывающее иммуноопосредованный ответ, который вызывает интернализацию и рециклинг HER2. Он также может активировать ингибиторы клеточного цикла, такие как p21 Waf1 и p27 Kip1 .

Путь HER2 способствует росту и делению клеток, когда он функционирует нормально; однако, когда он сверхэкспрессирован, рост клеток ускоряется сверх нормальных пределов. При некоторых типах рака этот путь используется для ускорения роста и пролиферации клеток и, следовательно, образования опухолей. Путь EGF включает рецепторы HER1 (EGFR), HER2, HER3 и HER4; связывание лигандов (например, EGF и т. д.) с рецепторами HER необходимо для активации пути. Путь инициирует путь киназы MAP, а также путь киназы PI3 / AKT, который, в свою очередь, активирует путь NF-κB. В раковых клетках белок HER2 может экспрессироваться в 100 раз больше, чем в нормальных клетках (2 миллиона против 20 000 на клетку). Эта сверхэкспрессия приводит к сильной и постоянной передаче сигналов пролиферации и, следовательно, к образованию опухоли. Сверхэкспрессия HER2 также вызывает деактивацию контрольных точек, что способствует еще большему увеличению пролиферации.

Рецепторы HER - это белки, которые встроены в клеточную мембрану и передают молекулярные сигналы извне клетки (молекулы, называемые EGF ) внутрь клетки, а также включают и выключают гены. НЕЕ (рецептор эпидермального фактора роста человека) белок, связывается с фактором роста эпидермиса человека, и пролиферации клеток стимулирует. При некоторых формах рака, особенно при некоторых типах рака груди, HER2 чрезмерно экспрессируется и вызывает неконтролируемое размножение раковых клеток.

HER2 локализован на поверхности клетки и передает сигналы извне клетки внутрь. Сигнальные соединения, называемые митогенами (в данном случае EGF), достигают клеточной мембраны и связываются с внеклеточным доменом рецепторов семейства HER. Связанные белки затем связываются ( димеризуются ), активируя рецептор. HER2 посылает сигнал из своего внутриклеточного домена, активируя несколько различных биохимических путей. К ним относятся путь PI3K / Akt и путь MAPK . Сигналы по этим путям способствуют пролиферации клеток и росту кровеносных сосудов, питающих опухоль ( ангиогенез ). ERBB2 является предпочтительным партнером по димеризации для других членов семейства, а передача сигналов гетеродимеров ERBB2 более сильна и дольше действует по сравнению с гетеродимерами между другими членами ERBB. Сообщалось, что трастузумаб индуцирует образование круговых дорсальных складок (CDR), ведущих к поверхностному перераспределению ERBB2 и EGFR в CDR, и что ERBB2-зависимое фосфорилирование MAPK и экспрессия EGFR / ERBB1 необходимы для образования CDR. Для образования CDR требуется активация как белкового регулятора полимеризации актина N-WASP , опосредованного ERK1 / 2, так и деполимеризирующего актин белка кофилина , опосредованного EGFR / ERBB1. Более того, это последнее событие может подавляться негативным регулятором клеточной подвижности p140Cap, поскольку мы обнаружили, что сверхэкспрессия p140Cap приводит к дезактивации кофилина и ингибированию образования CDR.

Нормальное деление клеток - митоз - имеет контрольные точки, которые контролируют деление клеток. Некоторые из белков, контролирующих этот цикл, называются cdk2 (CDK). Сверхэкспрессия HER2 обходит эти контрольные точки, вызывая неконтролируемую пролиферацию клеток. Это вызвано фосфорилированием Akt.

Трастузумаб связывается с доменом IV внеклеточного сегмента рецептора HER2 / neu. Было показано, что моноклональные антитела, которые связываются с этой областью, изменяют фенотип опухолевых клеток, экспрессирующих HER2 / neu. Клетки, обработанные трастузумабом, подвергаются остановке во время фазы G1 клеточного цикла, поэтому пролиферация снижается. Было высказано предположение, что трастузумаб не изменяет экспрессию HER-2, но подавляет активацию AKT. Кроме того, трастузумаб подавляет ангиогенез за счет индукции антиангиогенных факторов и репрессии проангиогенных факторов. Считается, что вклад в нерегулируемый рост, наблюдаемый при раке, может быть связан с протеолитическим расщеплением HER2 / neu, которое приводит к высвобождению внеклеточного домена. Одним из наиболее важных белков, которые активирует трастузумаб, является опухолевый супрессор p27 (kip1), также известный как CDKN1B . Было показано, что трастузумаб ингибирует расщепление эктодомена HER2 / neu в клетках рака молочной железы.

Эксперименты на лабораторных животных показывают, что антитела, включая трастузумаб, при связывании с клеткой, побуждают иммунные клетки убивать эту клетку, и что такая антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность является еще одним важным механизмом действия.

Прогнозирование ответа

Трастузумаб подавляет эффекты сверхэкспрессии HER2. Если рак груди не сверхэкспрессирует HER2, трастузумаб не будет иметь положительного эффекта (и может причинить вред). Врачи используют лабораторные тесты, чтобы определить, не чрезмерно ли экспрессируется HER2. В обычной клинической лаборатории для этого наиболее часто используются методы иммуногистохимии (ИГХ) и гибридизация in situ с использованием серебра, хромогенная или флуоресцентная (SISH / CISH / FISH). Амплификацию HER2 можно обнаружить с помощью виртуального кариотипирования фиксированной формалином залитой парафином опухоли. Виртуальное кариотипирование имеет дополнительное преимущество, заключающееся в оценке изменений числа копий по всему геному, в дополнение к обнаружению амплификации HER-2 (но не сверхэкспрессии). В литературе также описаны многочисленные методологии, основанные на ПЦР . Также можно оценить количество копий HER2 по данным микрочипа.

Для HER2 IHC доступны два коммерческих набора, одобренных FDA; Dako HercepTest и Ventana Pathway. Это строго стандартизированные полуколичественные анализы, которые разделяют уровни экспрессии на: 0 (<20000 рецепторов на клетку, без видимой экспрессии), 1+ (~ 100000 рецепторов на клетку, частичное окрашивание мембран, <10% клеток, сверхэкспрессирующих HER-2), 2+ (~ 500000 рецепторов на клетку, от легкой до умеренной полной окрашивание мембраны,> 10% клеток со сверхэкспрессией HER-2) и 3+ (~ 2000000 рецепторов на клетку, сильное полное окрашивание мембраны,> 10% клеток со сверхэкспрессией HER-2). Наличие цитоплазматической экспрессии не учитывается. Лечение трастузумабом показано в случаях, когда уровень экспрессии HER2 составляет 3+. Однако было показано, что IHC имеет множество ограничений, как технических, так и интерпретационных, которые, как было установлено, влияют на воспроизводимость и точность результатов, особенно по сравнению с методологиями ISH. Однако верно также и то, что в некоторых отчетах утверждается, что ИГХ обеспечивает отличную корреляцию между числом копий гена и экспрессией белка.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) рассматривается как метод «золотого стандарта» при идентификации пациентов, которым будет полезен трастузумаб, но он дорог и требует флуоресцентной микроскопии и системы захвата изображений. Основные расходы, связанные с CISH, связаны с покупкой наборов, одобренных FDA, и, поскольку это не флуоресцентный метод, он не требует специальной микроскопии, а слайды могут храниться постоянно. Сравнительные исследования CISH и FISH показали, что эти два метода демонстрируют отличную корреляцию. Отсутствие отдельного зонда 17 хромосомы на том же участке является проблемой в отношении принятия CISH. По состоянию на июнь 2011 года компания Roche получила одобрение FDA на коктейль INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe, разработанный Ventana Medical Systems . В коктейле DDISH (гибридизация двойного хромагена / двойного гаптена in situ) используются гибридизационные зонды HER2 и хромосомы 17 для хромогенной визуализации на одном и том же срезе ткани. Обнаружение может быть достигнуто с помощью комбинации ultraView SISH (гибридизация серебра in-situ) и ultraView Red ISH для осаждения отдельных хромгенных преципитатов на участке зондов, меченных DNP или DIG.

Рекомендуемые анализы представляют собой комбинацию IHC и FISH, при этом оценки IHC 0 и 1+ являются отрицательными (без лечения трастузумабом), оценки 3+ являются положительными (лечение трастузумабом), а оценка 2+ (сомнительный случай) относится к FISH для окончательного решения о лечении. Лучшие отраслевые практики указывают на использование лабораториями автоматизированных систем визуализации тканей, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, для автоматической обработки образцов, тем самым снижая вариабельность процесса, избегая сомнительных случаев и обеспечивая максимальную эффективность терапии трастузумабом.

Сопротивление

Одной из проблем при лечении герцептином пациентов с раком груди является наше понимание устойчивости к герцептину. В последнее десятилетие было проведено несколько анализов для понимания механизма устойчивости к герцептину с / без дополнительных лекарств. Недавно вся эта информация была собрана и скомпилирована в виде базы данных HerceptinR. Эта база данных HerceptinR представляет собой набор анализов, выполненных для проверки чувствительности или устойчивости антител к герцептину к клеточным линиям рака молочной железы. Эта база данных предоставляет исчерпывающую информацию об экспериментальных данных, позволяющих понять факторы, лежащие в основе устойчивости к герцептину, а также об анализах, проведенных для улучшения чувствительности к герцептину с помощью дополнительных препаратов. Это первая база данных, разработанная для понимания устойчивости к герцептину, которую можно использовать для разработки биомаркеров, чувствительных к герцептину.

История

Лекарство было впервые обнаружено учеными, включая доктора Акселя Ульриха и доктора Х. Майкла Шепарда из Genentech, Inc. в Южном Сан-Франциско, Калифорния. Более раннее открытие онкогена neu лабораторией Роберта Вайнберга и моноклональное антитело, распознающее онкогенный рецептор в лаборатории Марка Грина, также способствовало созданию терапии, направленной на HER2. Доктор Деннис Сламон впоследствии работал над разработкой трастузумаба. Из книги о работе доктора Слэмона был снят телевизионный фильм под названием « Живое доказательство» , премьера которого состоялась в 2008 году. Genentech разработала трастузумаб совместно с Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе , начав первое клиническое испытание с участием 15 женщин в 1992 году. К 1996 году количество клинических испытаний расширилось до 900. женщин, но из-за давления со стороны защитников, основанного на раннем успехе, Genentech работала с FDA, чтобы запустить систему лотереи, позволяющую 100 женщинам ежеквартально получать доступ к лекарству вне испытаний. Герцептин был ускорен FDA и одобрен в сентябре 1998 года.

Biocon Ltd и ее партнер Mylan получили разрешение регулирующих органов на продажу биосимиляра в 2014 году, но Roche оспорила законность разрешения; Этот судебный процесс закончился в 2016 году, и Biocon и Mylan представили свои биосимиляры под собственной торговой маркой.

Общество и культура

Экономика

Трастузумаб стоит около 70 000 долларов США за полный курс лечения, трастузумаб принес компании Genentech 327 миллионов долларов дохода в четвертом квартале 2007 года.

Австралия договорилась о более низкой цене в размере 50 000 австралийских долларов за курс лечения.

С октября 2006 года трастузумаб стал доступен для австралийских женщин и мужчин с ранней стадией рака груди через Программу фармацевтических льгот . По оценкам, это обойдется стране в более чем 470 миллионов австралийских долларов за 4–5-летний запас препарата.

Компания Roche договорилась с Emcure в Индии о выпуске доступной версии этого лекарства от рака для индийского рынка.

Компания «Рош» изменила торговое название препарата и повторно представила его доступную версию на индийском рынке. Новое лекарство под названием Herclon будет стоить на индийском рынке примерно 75 000 индийских рупий ( 1 200 долларов США ).

16 сентября 2014 года Genentech уведомила больницы в Соединенных Штатах, что с октября трастузумаб можно было покупать только через выбранных ими дистрибьюторов специализированных лекарств, а не через обычных оптовиков общего назначения. Из-за того, что больницы были вынуждены покупать через специализированные аптеки, они потеряли скидки от крупных оптовиков и возможность договариваться со своими оптовиками о скидках за вычетом затрат.

Биосимиляры

См. Также: Биосимиляры

К 2014 году около 20 компаний, особенно из развивающихся стран , разрабатывали биоаналогичные версии трастузумаба после истечения срока действия патентов Roche / Genentech в 2014 году в Европе и в 2019 году в США. В 2013 году Roche / Genentech отказалась от своих патентных прав на препарат в Индии из-за сложной среды интеллектуальной собственности.

В январе 2015 года компания BIOCAD анонсировала первый биоаналог трастузумаба, одобренный Министерством здравоохранения Российской Федерации . Иран также одобрил свою собственную версию моноклонального антитела в январе 2016 года под названием AryoTrust и объявил о своей готовности экспортировать препарат в другие страны Ближнего Востока и Центральной Азии после снятия торговых санкций .

В 2016 году исследуемый биоаналог MYL-1401O продемонстрировал эффективность и безопасность, сопоставимую с трастузумабом под торговой маркой Герцептин.

Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) был одобрен в США в декабре 2017 года для «лечения пациентов с раком груди или аденокарциномой желудка или пищеводно-пищеводного перехода, опухоли которых сверхэкспрессируют ген HER-2». Огиври был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в декабре 2018 года.

В ноябре 2017 года Европейская комиссия одобрила Ontruzant, биоаналог трастузумаба от Samsung Bioepis Co., Ltd, для лечения раннего рака груди, метастатического рака груди и метастатического рака желудка. Онтрузант - первый биоаналог трастузумаба, получивший одобрение регулирующих органов в Европе.

Herzuma был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в феврале 2018 года. Herzuma, биоаналог трастузумаба, был одобрен в Соединенных Штатах в декабре 2018 года. Одобрение было основано на сравнении обширных структурных и функциональных характеристик продукта, данных на животных, фармакокинетики человека, клиническая иммуногенность и другие клинические данные, демонстрирующие, что Герзума биоподобен Герцептину США. Herzuma был одобрен как биоаналог, а не как взаимозаменяемый продукт.

Канжинти был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в мае 2018 года.

Тразимера был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2018 года.

Зерцепак был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2020 года.

Родственные конъюгаты

Помимо упомянутых выше биоподобных препаратов, трастузумаб также является компонентом некоторых конъюгатов антитело-лекарственное средство , таких как трастузумаб эмтанзин . Другой ADC, трастузумаб дерукстекан, был одобрен для использования в США в декабре 2019 года.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • «Трастузумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Трастузумаб» . Национальный институт рака . 5 октября 2006 г.