альфа-2-макроглобулин - alpha-2-Macroglobulin
Альфа-2-Макроглобулин ( α2M ) - это большой (720 кДа) белок плазмы, обнаруживаемый в крови . Он в основном вырабатывается печенью , а также локально синтезируется макрофагами , фибробластами и клетками коры надпочечников . У человека он кодируется геном A2M .
Макроглобулин альфа-2 действует как антипротеиназа и способен инактивировать огромное количество протеиназ. Он действует как ингибитор фибринолиза, подавляя плазмин и калликреин . Он действует как ингибитор свертывания крови, подавляя тромбин . Альфа-2-макроглобулин может действовать как белок-носитель, поскольку он также связывается с многочисленными факторами роста и цитокинами, такими как фактор роста тромбоцитов, основной фактор роста фибробластов, TGF-β, инсулин и IL-1β.
Никакого специфического дефицита, связанного с заболеванием, не обнаружено, и ни одно болезненное состояние не связано с низкими концентрациями альфа-2-макроглобулина. Концентрация альфа-2-макроглобулина повышается в 10 или более раз при нефротическом синдроме, когда другие белки с более низкой молекулярной массой теряются с мочой. Потере альфа-2-макроглобулина с мочой препятствует его большой размер. Конечным результатом является то, что альфа-2-макроглобулин достигает сывороточных уровней, равных или превышающих уровни альбумина при нефротическом синдроме, что имеет эффект поддержания онкотического давления .
Структура
Человеческий альфа-2-макроглобулин состоит из четырех идентичных субъединиц, связанных вместе связями -SS- . В дополнение к тетрамерным формам альфа-2-макроглобулина были идентифицированы димерные, а в последнее время и мономерные ингибиторы протеазы aM.
Каждый мономер человеческого альфа-2-макроглобулина состоит из нескольких функциональных доменов, включая домены макроглобулина, домен, содержащий тиоловый эфир, и домен, связывающий рецептор. В целом, альфа-2-макроглобулин является крупнейшим неиммуноглобулиновым белком в плазме крови человека.
Было показано, что аминокислотная последовательность альфа-2-макроглобулина на 71% такая же, как и у белка зоны беременности .
Функция
Семейство белков альфа-макроглобулинов (АМ) включает ингибиторы протеаз , типичными для которых является человеческий тетрамерный альфа-2-макроглобулин (А2М); они принадлежат к семейству ингибиторов протеиназы MEROPS I39, клан IL. Эти ингибиторы протеаз разделяют несколько определяющих свойств, которые включают (i) способность ингибировать протеазы из всех каталитических классов, (ii) присутствие «области приманки» (также известной как последовательность аминокислот в молекуле α2-макроглобулина или гомологичный белок, который содержит ножничные пептидные связи для тех протеиназ, которые он ингибирует) и сложный тиоловый эфир, (iii) аналогичный механизм ингибирования протеаз и (iv) инактивация ингибирующей способности посредством реакции сложного тиолового эфира с небольшими первичными аминами . аМ ингибиторы протеазы ингибируют путем стерических затруднений. Механизм включает в себя протеазы расщепление региона приманки, сегмент аМ , который особенно чувствителен к протеолитическому расщеплению, который инициирует конформационные изменения таким образом, что аМ коллапсирует о протеазы. В образующемся комплексе aM-протеаза активный центр протеазы стерически экранирован, что существенно снижает доступ к белковым субстратам . В результате расщепления области приманки происходят два дополнительных события, а именно (i) сложный h-цистеинил-g-глутамилтиоловый эфир становится высокореактивным и (ii) значительное конформационное изменение обнажает консервативный COOH-концевой рецепторный связывающий домен (RBD). РДА экспозиция позволяет аМам протеазу комплексу , чтобы связываться с клиренсом рецепторов и удаляться из обращения. Были идентифицированы тетрамерные, димерные и, в последнее время, мономерные ингибиторы протеазы aM.
Альфа-2-макроглобулин способен инактивировать огромное количество протеиназ (включая серин- , цистеин- , аспарагиновые и металлопротеиназы ). Он действует как ингибитор фибринолиза , подавляя плазмин и калликреин. Он действует как ингибитор свертывания крови , подавляя тромбин . Альфа-2-макроглобулин имеет в своей структуре "приманку" из 35 аминокислот. Протеиназы, связывающиеся и расщепляющие область приманки, становятся связанными с α2М. Комплекс протеиназа-α2М распознается рецепторами макрофагов и выводится из системы.
Известно, что альфа-2-макроглобулин связывает цинк , а также медь в плазме, даже сильнее, чем альбумин, и он также известен как транскупреин . 10-15% меди в плазме человека хелатируется альфа-2-макроглобулином.
Болезнь
Уровни альфа-2-макроглобулина повышаются при низком уровне сывороточного альбумина, что чаще всего наблюдается при нефротическом синдроме , состоянии, при котором почки начинают выводить некоторые из более мелких белков крови. Из-за своего размера альфа-2-макроглобулин задерживается в кровотоке. Повышенное производство всех белков означает повышение концентрации альфа-2-макроглобулина. Это увеличение мало влияет на здоровье, но используется как диагностический ключ. Многолетняя хроническая почечная недостаточность может привести к амилоиду с помощью альфа-2-макроглобулина ( см основной статьи: амилоид ).
Распространенный вариант (29,5%) ( полиморфизм ) альфа-2-макроглобулина приводит к повышенному риску болезни Альцгеймера .
Альфа-2-макроглобулин связывает и удаляет активные формы желатиназы ( ММР-2 и ММР-9 ) из кровотока через рецепторы скавенджеров на фагоцитах.
использованная литература
- Макферсон и Пинкус: Клиническая диагностика и лечение Генри с помощью лабораторных методов, 21-е изд.
- Файрештейн: Учебник ревматологии Келли, 8-е издание.
внешние ссылки
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I39.001
- альфа + 2-макроглобулин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Расположение человеческого гена A2M в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене A2M в браузере генома UCSC .