Сериндегидратаза - Serine dehydratase

Сериндегидратаза
SDHEnzyme.jpg
Идентификаторы
Символ SDS
Ген NCBI 10993
HGNC 10691
OMIM 182128
RefSeq NM_006843
UniProt P20132
Прочие данные
Номер ЕС 4.3.1.17
Locus Chr. 12 q24.21

Серин дегидратаза или L -serine аммиак - лиазы (СЦИ) находится в бета-семейства Пиридоксальфосфат-зависимых (PLP) ферментов. SDH широко встречается в природе, но его структура и свойства различаются у разных видов. СДГ обнаружен в дрожжах , бактериях и цитоплазме гепатоцитов млекопитающих . СЦИ катализирует является дезаминирование из L -serine с получением пирувата , с выделением аммиака .

Этот фермент имеет один субстрат , L- серин , и два продукта , пируват и NH 3 , и использует один кофактор , пиридоксальфосфат (PLP). Основная роль фермента заключается в глюконеогенезе в цитоплазме печени .

Номенклатура

Сериндегидратаза также известна как:

  • L-сериновая аммиак-лиаза
  • Серин дезаминаза
  • Дегидратаза L-гидроксиаминокислоты
  • L-сериндезаминаза
  • L-сериндегидратаза
  • L-серин гидролаза

Состав

Голоэнзят СЙ содержит 319 остатков , один ПФ кофактор молекулы. Общая укладка мономера очень похожа на укладку других PLP-зависимых ферментов бета-семейства. Фермент содержит большой каталитический домен, который связывает PLP, и небольшой домен. Домены связаны двумя остатками 32-35 и 138-146, при этом созданный внутренний разрыв является пространством для активного сайта.

Привязка кофактора

ПЛП кофактор позиционируется в периоде между бета-нитями 7 и 10 большой областью и лежат на большом внутреннем зазоре , заключенного между малой и большой областью. Кофактор ковалентно связан с Lys41 через связь основания Шиффа . Кофактор находится между боковой цепью Phe 40 и основной цепью Ala222 . Каждый из полярных заместителей PLP координирован функциональными группами: азот пиридиния PLP связан водородными связями с боковой цепью Cys 303, C3-гидроксильная группа PLP связана водородными связями с боковой цепью Asn 67 и фосфатная группа ПЛП координируется главной цепи амидов из цикла tetraglycine. (Рисунок 3 и Рисунок 4).

Механизм

Реакция катализируется серин дегидратаза следует образцу видеть другими PLP-зависимых реакциями. Создается связь с основанием Шиффа и высвобождается аминоакрилатная группа, которая подвергается неферментативному гидролитическому дезаминированию до пирувата .

Ингибиторы

Согласно серии анализов, выполненных Cleland (1967), линейная скорость образования пирувата при различных концентрациях ингибиторов продемонстрировала, что L- цистеин и D- серин конкурентно ингибируют фермент SDH. Причина, по которой активность SDH ингибируется L-цистеином, заключается в том, что неорганическая сера образуется из L- цистеина посредством цистиндесульфразы, а серосодержащие группы, как известно, способствуют ингибированию. L-треонин также конкурентно ингибирует сериндегидратазу.

Более того, известно, что инсулин ускоряет гликолиз и подавляет индукцию сериндегидратазы печени у взрослых диабетических крыс. Исследования были проведены, чтобы показать, что инсулин вызывает 40-50% ингибирование индукции сериндегидратазы глюкагоном в гепатоцитах крыс. Исследования также показали, что инсулин и адреналин подавляют активность сериндегидратазы, подавляя транскрипцию гена SDH в гепатоцитах. Точно так же повышение уровня глюкагона увеличивает активность SDH, потому что этот гормон активирует фермент SDH. Это имеет смысл в контексте глюконеогенеза . Основная роль SDH заключается в создании пирувата, который может превращаться в свободную глюкозу. А глюкагон дает сигнал подавить глюконеогенез и увеличить количество свободной глюкозы в крови, высвобождая запасы гликогена из печени.

Гомоцистеин , соединение, которое SDH объединяется с серином для создания цистатионина , также неконкурентно подавляет действие SDH. Исследования показали, что гомоцистеин реагирует с коферментом PLP SDH с образованием комплекса. Этот комплекс лишен коферментной активности, и SDH не может функционировать (см. Раздел «Механизм фермента»). В общем, гомоцистеин представляет собой аминокислоту и метаболит метионина ; повышенный уровень гомоцистеина может привести к гомоцистинурии (см. раздел «Актуальность болезни»).

Биологическая функция

В целом уровни SDH снижаются с увеличением размера млекопитающего.

Фермент SDH играет важную роль в глюконеогенезе. Активность повышается за счет высокобелковой диеты и голодания. В периоды с низким содержанием углеводов серин превращается в пируват через SDH. Этот пируват попадает в митохондрии, где он может превращаться в оксалоацетат и, таким образом, в глюкозу.

Мало что известно о свойствах и функциях человеческого SDH, поскольку человеческая печень имеет низкую активность SDH. В исследовании, проведенном Йошидой и Кикучи, были определены пути распада глицина. Глицин может превращаться в серин и либо превращаться в пируват посредством сериндегидратазы, либо подвергаться окислительному расщеплению на метилен-ТГФ , аммиак и диоксид углерода. Результаты показали второстепенное значение пути SDH.

Актуальность болезни

СДГ может играть важную роль в развитии гипергликемии и опухолей.

Nonketotic гипергликемии связано с дефицитом треонина дегидратазе , близкий родственник серина дегидратазе. Также было обнаружено, что сериндегидратаза отсутствует при карциноме толстой кишки человека и саркоме крысы . Наблюдаемый дисбаланс ферментов в этих опухолях показывает, что повышенная способность к синтезу серина связана с его использованием для биосинтеза нуклеотидов как части приверженности клеточной репликации в раковых клетках. Этот образец обнаруживается в саркомах и карциномах , а также в опухолях человеческого и грызунового происхождения.

Эволюция

КДНК сериндегидратазы человека и крысы идентичны, за исключением участка из 36 аминокислотных остатков. Также было показано сходство между дрожжами и треониндегидратазой E. coli и сериндегидратазой человека. SDH человека показывает гомологию последовательности 27% с ферментом дрожжей и 27% с ферментом E. coli. В целом ферменты PLP демонстрируют высокую степень сохранности остатков активного центра.

Внешние ссылки

Рекомендации