Роль клеточных адгезий в нервном развитии - Role of cell adhesions in neural development

Клеточные адгезии можно определить как белки или белковые агрегаты, которые образуют механические и химические связи между внутриклеточным и внеклеточным пространством. Адгезии служат нескольким важным процессам, включая миграцию клеток, передачу сигнала, развитие и восстановление тканей. Благодаря этой функциональности, адгезии и адгезионные молекулы стали предметом изучения в научном сообществе. В частности, было обнаружено, что спайки участвуют в развитии тканей, пластичности и формировании памяти в центральной нервной системе (ЦНС) и могут оказаться жизненно важными для создания специфических для ЦНС терапевтических средств.

Изображение любезно предоставлено пользователем Википедии JWSchmidt под лицензией GNU Free Documentation License

Классификация адгезии

• Адгезии между клетками обеспечивают химические и механические связи между соседними клетками. Особое значение для развития нервной ткани имеют подкатегория n-кадгеринов . Было показано, что эти молекулы кадгерина играют важную роль в формировании структуры ЦНС, а также в миграции нейронов по глиальным волокнам.
• Клеточен « внеклеточного матрикс » (ECM) спайка также образует механические и химические связи, но соединение происходит между сотовой-матрицей и внеклеточной матрицей через множество адгезивных белков , которые образуют когезионные функциональные единицы. Эти очаговые адгезионные бляшки очень динамичны по своей природе и подвергаются процессу созревания, в результате которого меняются функциональные возможности и содержание белка. Этапы созревания представлены в следующей таблице:

Роль адгезии в миграции клеток

Во время раннего развития миграция клеток играет решающую роль в организации нервной ткани. Хотя все еще в значительной степени исследуются, сети высокоупорядоченных нейронов, как известно, являются жизненно важным компонентом связи нервной системы с телом. Главный механизм клеточной миграции - это перенос внутренней силы во внешнюю среду. Передача силы может происходить посредством различных механизмов, хотя известно, что комплексы адгезии между клеткой и внеклеточным матриксом (ЕСМ) являются главными механизмами этой активности. Миграцию клеток обычно классифицируют по четырем клеточным процессам:

1. Выступ передней кромки
2. Образование адгезии
3. Трансляция тела клетки
4. Отслоение задней кромки прилипания

Координация этих процессов обеспечивает эффективную миграцию клеток через окружающую их среду.

Кадгерин-зависимая миграция

Зависимая от каркасных клеток миграция, при которой адгезивные молекулы кадгерина нейронов (N-кадгерина) жестко регулируются, обеспечивает один из способов подвижности в развивающейся ткани нейрона. Во время миграции клеток N-кадгерин связывает нейрон с глиальным волокном и позволяет передавать силу, создаваемую тредмиллингом внутриклеточной актиновой сети, на глиальное волокно. Передача силы через интерфейс клеточно- глиальных волокон суммируется по многим индивидуальным взаимодействиям N-кадгерин / глиальные волокна, обеспечивая требуемые уровни силы тяги, необходимой для миграции. Также было показано, что эти адгезивные молекулы кадгерина интернализуются и рециркулируются мигрирующим нейроном. Этот механизм рециркуляции кадгерина, как полагают, является существенным в пути миграции, основанном на нейронной адгезии. Миграция на основе кадгерина важна для организации тканей в центральной нервной системе, особенно для формирования кортикального слоя.

Также было высказано предположение, что путь N-кадгерина может иметь решающее значение в дифференцировке нейронов , поскольку нокдаун пути N-кадгерина приводит к преждевременной дифференцировке нейронов.

Интегрин-зависимая миграция

Интегрин-зависимая миграция клеток может быть описана как белковые бляшки, которые образуют механическую связь между внутриклеточной и внеклеточной средами. Одним из основных компонентов этой классификации клеточной миграции, интегрина , является димер трансмембранного белка, который связывает компоненты ECM на своих внешних доменах и актиновые компоненты цитоскелета на своих внутриклеточных доменах. Эти адгезии объединяют силы между внутриклеточным и внеклеточным пространством через механизмы ретроградного потока актина (которые были описаны как молекулярное сцепление) и через механизм сокращения актин-миозиновых белков. Считается, что эти спайки участвуют в механочувствительности, то есть они реагируют как физически, так и химически при воздействии различных физических сред.

Связанные с адгезией механизмы, участвующие в развитии нейрональной ткани

Удлинители конуса роста

Конусы роста функционируют как структурные и химически чувствительные клеточные органеллы, управляющие аксонами. Конусы роста очень динамичны по своей природе и содержат динамический актиновый цитоскелет в своей периферической области, подвергающийся постоянному ретроградному току. Эта ретроградная сила обеспечивает механизм для конуса роста, чтобы реагировать на сигнал направления, тем самым направляя аксоны нейронов. Колбочки роста, как известно, реагируют на различные механические сигналы, которые могут иметь жизненно важное значение для правильного развития нервной системы, поскольку конусы роста испытывают широкий спектр механических условий, перемещаясь во внеклеточном пространстве. Исследования показывают, что конусы роста из разных областей мозга могут по-разному реагировать на механические сигналы. Было продемонстрировано, что нервные клетки, расположенные в гиппокампе, не чувствительны к различной механической жесткости, поскольку это связано с разрастанием, когда клетки, происходящие из ганглия задних корешков, демонстрируют максимальный разрастание на поверхности примерно 1 кПа. Конусы роста нервных клеток как гиппокампа, так и ганглиев дорсальных корешков демонстрируют повышенную генерацию тягового усилия на субстратах с повышенной жесткостью. Конусы роста используют механизмы миграции интегринов, такие как интегрины, но не являются классом миграции клеток.

Адгезионный белок Thy-1

Thy-1 (или CD90.2 ) представляет собой связанный с мембраной гликопротеин, который, как было показано, участвует в пути наведения аксонов . Было показано, что этот белок очень подвижен, поскольку он содержит якорь мембраны GPI . Хотя многие детали неуловимы, известно, что thy-1 взаимодействует с белковым димером интегрином, обнаруженным на астроцитах , образуя агрегаты, которые могут ингибировать рост и расширение нейритов. Также было показано, что Thy-1 участвует в киназном пути src- семейства. Эта обратная связь астроцит-нейрон была предложена как механизм, участвующий в восстановлении ткани ЦНС после травмы, поскольку понижающая регуляция thy-1 может привести к усиленному разрастанию нейритов. Дополнительные исследования показали, что экспрессия Thy-1 у людей в послеродовом периоде повышается в течение нескольких недель. Это указывает на то, что помимо восстановления тканей, thy-1 может играть роль в раннем развитии и организации тканей ЦНС.

Белок семейства L1

Семейства L1 белков участвуют в миграции нейронов, а также в росте аксонов и правильном формировании синапсов, и включают в себя L1CAM, CHL1, NrCAM и neurofascin. Молекула адгезии клеток L1 (L1CAM) была впервые обнаружена как важная для развития тканей, связанных с нейронами, в середине 1980-х годов и представляет собой трансмембранный гликопротеин с массой приблизительно 200–220 кДа. На его внеклеточного домена, белок L1CAM включает в себя IgG , -как и фибронектин -III (FN-III) , повторы , которые позволяют для взаимодействия с интегринами и ECM белков. Подобно интегрину, F1CAM внутриклеточно экспрессирует домены, которые взаимодействуют с актиновым цитоскелетом. Подтверждением того, что белки семейства L1 участвуют в развитии ЦНС, является открытие, что L1CAM высоко экспрессируется в нейрональной ткани на ранних стадиях ее роста, особенно на концах аксонов. Было обнаружено, что некоторые области мозга, такие как гиппокамп, в высокой степени экспрессируют L1CAM во взрослом возрасте, хотя точная причина этого не выяснена.

Из-за их участия в развитии нейронов и управлении аксонами было высказано предположение, что белки L1CAM и семейства L1 могут быть полезными терапевтическими средствами для лечения повреждения тканей в ЦНС. Некоторые даже предположили, что экспрессия L1CAM повышается in vivo во время восстановления ткани, что подтверждает мнение о том, что он приносит пользу при восстановлении ткани ЦНС.

Механочувствительность в нейронах

Механочувствительность - это процесс, с помощью которого клетки изменяют свои биофизические свойства в ответ на механические сигналы, присутствующие в окружающей среде. Хорошо известно, что самые разные типы клеток изменяют свое поведение на механические сигналы окружающей среды.

Помимо обеспечения передачи силы на ECM для расширения и развития нейронов, спайки, опосредованные интегрином, также являются функциональными в этих механочувствительных процессах в нейронах. Ощущение механических свойств внешней среды in vivo может определять поведение клеток, такое как дифференциация и ветвление. Экспериментально установлено, что увеличение жесткости субстрата (~ 2-80 кПа) может приводить к секвестрированию ветвления нейритов и увеличению длины ветвей.

Соответствующие неврологические состояния

Некоторые изнурительные заболевания возникают из-за ошибок в нервном развитии, частично из-за проблем, связанных с адгезией нервных клеток и механизмами адгезии.

• CRASH-синдром (или синдром L1) вызван мутацией в гене L1CAM на x- хромосоме , что приводит к нарушению работы белка L1CAM. КРАШ (аббревиатура) синдром включает состояния:

• Кроме того, исследования показали, что изменения в экспрессии белка thy-1 могут быть частично ответственны за аномальный рост нейронов, наблюдаемый у пациентов с болезнью Альцгеймера . Было обнаружено, что аномальный рост нервов и присутствие Thy-1 коррелировали пространственно, хотя механистическая работа все еще необходима, чтобы лучше понять участие Thy-1 в этом состоянии.

использованная литература