Ro15-4513 - Ro15-4513
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 15 H 14 N 6 O 3 |
| Молярная масса | 326,316 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Ro15-4513 ( ИЮПАК : Этил-8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо-1,4-бензодиазепин-3-карбоновая кислота) является слабым частичным обратным агонистом из бензодиазепина класса лекарств, разработанных Hoffmann-La Roche в 1980-х годах. Он действует как обратный агонист (который действует аналогично конкурентному антагонисту ) и, следовательно, может быть противоядием от острых нарушений, вызванных спиртами , включая этанол , изопропанол , трет-бутиловый спирт , трет-амиловый спирт , 3- метил-3-пентанол , метилпентинол и этхлорвинол .
Ro15-4513 структурно родственен бензодиазепиновому антидоту флумазенилу .
Использует
Оригинальная разработка как антидот алкоголю
Основной интерес к Ro15-4513 был как противоядие от алкоголя . Флумазенил эффективно блокирует эффекты бензодиазепиновых агонистов, таких как альпразолам и диазепам, и поэтому используется для лечения передозировки этими препаратами, но неэффективен в блокировании действия алкоголя. Ro15-4513 был несколько менее эффективным, чем флумазенил, в блокировании эффектов бензодиазепинов, но вместо этого селективно блокировал действие этанола . Это означало, что в отличие от флумазенила, который неэффективен при передозировке алкоголем, Ro15-4513 потенциально может выступать в качестве полезного антидота. Считается, что Ro15-4513 противодействует действию этанола, поскольку азидогруппа в положении 8 бензольного кольца блокирует сайт связывания этанола на подтипе α5β3δ рецептора ГАМК A ; флумазенил, содержащий фтор в этом положении, не блокирует этот сайт связывания и, таким образом, не противодействует эффектам этанола.
К сожалению, Ro15-4513 имел ряд недостатков, которые делали его непригодным для разработки и маркетинга. Его довольно короткий период полувыведения означает, что необходимо будет вводить несколько повторных доз в течение длительного периода, поскольку, если бы использовалась только одна доза, она исчезла бы до того, как алкоголь метаболизируется, и у пациента случился бы рецидив (аналогично проблемам с ренаркотизацией). наблюдается при лечении передозировки опиоидов длительного действия, таких как метадон, антагонистами короткого действия, такими как налоксон ). Также из-за эффектов антагониста ГАМК, Ro15-4513 вызывает серьезные побочные эффекты, включая как тревогу , так и при более высоких дозах судороги , что потребует тщательного контроля дозирования и вызовет осложнения при клиническом применении. Другая проблема заключается в том, что действие алкоголя не опосредуется только рецепторами ГАМК; в более высоких дозах алкоголь также связывается с несколькими другими мишенями, поэтому, хотя Ro15-4513 является эффективным противоядием против умеренных уровней алкогольной интоксикации, он может оказаться неэффективным при лечении опасных для жизни передозировок.
Кроме того, компания Roche была обеспокоена юридическими последствиями введения алкогольного антидота, поскольку Ro15-4513 блокирует действие этанола, но не удаляет его из кровотока, что может привести к потенциальным проблемам, поскольку действие алкоголя будет только замаскировано. временно. В результате пациенты могут, например, почувствовать себя трезвыми и выписаться из больницы после того, как лекарство подействует, а затем снова напиться, когда действие прекратится, что может привести к аварии своей машины или другим несчастным случаям, которые могут привести к юридическим последствиям для Рош.
Однако открытие Ro15-4513 имело важное значение для выяснения механизма действия этанола, используемого в качестве рекреационного наркотика, и это соединение теперь можно было использовать в качестве шаблона для разработки более эффективного и длительного антидота для этанола или в качестве альтернативы разработать селективный агонист, который мог бы воспроизвести желаемые эффекты алкоголя, но с меньшим количеством побочных эффектов.
Текущее использование в ПЭТ-визуализации
Маркировка Ro15-4513 углеродом-11 дает возможность его использования при ПЭТ-визуализации головного мозга. Специфичность соединения к небольшому количеству подтипов рецепторов ГАМК приводит к созданию, при точном моделировании, детальных изображений с четко определенными лимбическими и кортикальными структурами. Эти изображения могут быть полезны для количественного анализа состояний, таких как зависимость, которые, как известно, по крайней мере частично, связаны с ГАМКергической системой. Полученные изображения аналогичны изображениям меченого флумазенила, хотя распределение варьируется, особенно в таких областях, как затылочная доля , мозжечок и базальные ганглии , поскольку он не позволяет избирательно маркировать подтип GABRA1 .