Регуляция транскрипции при раке - Regulation of transcription in cancer
Как правило, при прогрессировании рака сотни генов заглушаются или активируются. Хотя подавление некоторых генов при раке происходит в результате мутации, большая часть подавления канцерогенных генов является результатом измененного метилирования ДНК (см. Метилирование ДНК при раке ). Метилирование ДНК вызывает сайленсинг при раке обычно происходит на нескольких сайтах CpG в островах CpG , которые присутствуют в промоторов белковых кодирующих генов.
Измененные экспрессии микроРНК также заглушают или активируют многие гены в прогрессировании рака (см. МикроРНК при раке ). Измененная экспрессия микроРНК происходит через гипер / гипо-метилированием сайтов CpG в CpG островков в промоторов , контролирующих транскрипцию микроРНК .
Молчание генов репарации ДНК посредством метилирования CpG-островков в их промоторах, по-видимому, особенно важно при прогрессировании рака (см. Метилирование генов репарации ДНК при раке ).
Островки CpG в промоторах
У человека около 70% промоторов, расположенных рядом с сайтом начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG . CpG островки , как правило , длиной от 200 до 2000 пар оснований, имеют C: G пар оснований содержания> 50%, и имеют участки ДНК , где цитозин нуклеотид сопровождается гуанин нуклеотидом , и это часто происходит в линейной последовательности из баз вдоль ее Направление 5 ′ → 3 ′ .
Гены также могут иметь удаленные промоторы (дистальные промоторы), и они также часто содержат CpG-островки. Примером является промотор гена репарации ДНК ERCC1 , где промотор, содержащий островки CpG, расположен примерно на 5400 нуклеотидов выше кодирующей области гена ERCC1 . CpG-островки также часто встречаются в промоторах функциональных некодирующих РНК, таких как микроРНК .
Подавление транскрипции из-за метилирования CpG-островков
У человека метилирование ДНК происходит в 5'-положении пиримидинового кольца цитозиновых остатков внутри CpG-сайтов с образованием 5-метилцитозинов . Присутствие множественных метилированных CpG-сайтов на CpG-островках промоторов вызывает стабильное ингибирование (сайленсинг) генов. Молчание транскрипции гена может быть инициировано другими механизмами, но это часто сопровождается метилированием сайтов CpG в промоторном островке CpG, чтобы вызвать стабильное замалчивание гена.
Подавление / активация транскрипции при раке
При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного гиперметилированием промотора CpG-островков), чем из-за мутаций. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций автостопщика или пассажира. Напротив, в опухолях толстой кишки по сравнению с соседней слизистой оболочкой толстой кишки, имеющей нормальный вид, имеется от 600 до 800 сильно метилированных островков CpG в промоторах генов в опухолях, в то время как эти островки CpG не метилированы в соседней слизистой оболочке.
Используя анализ обогащения набора генов , 569 из 938 наборов генов были гиперметилированы, а 369 - гипометилированы при раке. Гипометилирование CpG-островков в промоторах приводит к усилению транскрипции генов или затронутых наборов генов.
В одном исследовании было перечислено 147 специфических генов с гиперметилированными промоторами, связанными с раком толстой кишки, и 27 с гипометилированными промоторами, а также частота, с которой эти гипер / гипометилирование обнаруживались при раке толстой кишки. По крайней мере, 10 из этих генов имели гиперметилированные промоторы почти в 100% случаев рака толстой кишки. Они также указали 11 микроРНК , промоторы которых были гиперметилированы при раке толстой кишки с частотой от 50% до 100% случаев рака. МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие эндогенные РНК, которые соединяются с последовательностями информационных РНК для управления посттранскрипционной репрессией . В среднем каждая микроРНК репрессирует или ингибирует транскрипционную экспрессию нескольких сотен генов-мишеней. Таким образом, микроРНК с гиперметилированными промоторами могут способствовать усиленной транскрипции сотен и тысяч генов при раке.
Ингибирование и активация транскрипции ядерными микроРНК
Уже более 20 лет известно, что микроРНК действуют в цитоплазме, нарушая транскрипционную экспрессию определенных матричных РНК генов-мишеней (см. Историю микроРНК ). Однако недавно Gagnon et al. показали, что до 75% микроРНК могут перемещаться обратно в ядро клеток. Было показано, что некоторые ядерные микроРНК опосредуют активацию транскрипционных генов или ингибирование транскрипционных генов.
Гены репарации ДНК с гипер / гипометилированными промоторами при раке
Гены репарации ДНК часто репрессируются при раке из-за гиперметилирования CpG-островков в их промоторах. При плоскоклеточном раке головы и шеи по крайней мере 15 генов репарации ДНК часто имеют гиперметилированные промоторы; этими генами являются XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 и PER1 . Около семнадцати типов рака часто не имеют одного или нескольких генов репарации ДНК из-за гиперметилирования их промоторов. Как обобщено в одной обзорной статье, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК MGMT встречается в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% рака желудка, 74% рака щитовидной железы, 40–90% рака прямой кишки и 50% рака мозга. Гиперметилирование промотора LIG4 происходит в 82% случаев колоректального рака. В этой обзорной статье также указывается, что гиперметилирование промотора NEIL1 происходит в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% немелкоклеточного рака легких ; Гиперметилирование промотора ATM происходит в 47% немелкоклеточных опухолей легких ; гиперметилирование промотора MLH1 происходит в 48% плоскоклеточных карцином; а гиперметилирование промотора FANCB встречается в 46% случаев рака головы и шеи .
С другой стороны, промоторы двух генов, PARP1 и FEN1 , были гипометилированы, и эти гены были сверхэкспрессированы при многих раковых заболеваниях. PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологией соединения концов . Если этот путь чрезмерно выражен, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при лейкозах, активируемых тирозинкиназой, при нейробластомах, опухолях яичек и других половых клетках, а при саркоме Юинга, FEN1 чрезмерно экспрессируется при большинстве видов рака груди, простаты, желудка, нейробластом, поджелудочной железы, и легкое.
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию к накоплению. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить количество ошибок мутаций во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза трансфузии . Избыточное повреждение ДНК также может увеличивать эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут вызвать рак (см. Злокачественные новообразования ). Таким образом, гипер / гипометилирование CpG-островка в промоторах генов репарации ДНК, вероятно, играет центральную роль в прогрессировании рака.