Фосфатидилинозитол 3,4-бисфосфат - Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate
Фосфатидилинозит (3,4) -бисфосфат (PtdIns (3,4) P 2 ) является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран, но при этом является важным вторичным посредником . Поколение PtdIns (3,4) P 2 на плазматической мембране активирует ряд важных сигнальных путей клеток.
Из всех фосфолипидов, обнаруженных в мембране, фосфолипиды инозитола составляют менее 10%. Фосфоинозитиды (ИП), также известные как фосфатидилинозитолфосфаты, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме клеток с помощью белковой фосфатидилинозитолсинтазы (ФИС). ИП сильно разнесены, их основные компоненты включают глицериновую основу, две цепи жирных кислот, обогащенные стеариновой кислотой и арахидоновой кислотой, и инозитоловое кольцо, регуляция фосфатных групп которого различается между органеллами в зависимости от конкретных киназ PI и PIP и фосфатаз PIP, присутствующих в органеллах. органелла (Изображение 1). Эти киназы и фосфатазы проводят фосфорилирование и дефосфорилирование в головных группах инозитола в 3 ', 4' и 5 'положениях, образуя различные фосфоинозитиды, включая PtdIns (3,4) P2 (Изображение 2) [1]. PI-киназы катализируют связывание фосфатных групп, в то время как PI-фосфатазы удаляют фосфатные группы в трех положениях на инозитоловом кольце PI, давая семь различных комбинаций PI.
PtdIns (3,4) P 2 дефофосфорилируется фосфатазой INPP4B в 4-м положении инозитолового кольца и семейством фосфатаз TPTE (трансмембранные фосфатазы с гомологией тензина ) в 3-м положении инозитолового кольца.
Домен PH в ряде белки связываются с PtdIns (3,4) P 2 , включая домен PH в Р . Поколение PtdIns (3,4) P 2 на плазматической мембране при активации класса I PI 3-киназы и SHIP фосфатазы вызывает эти белки к транслокации к плазматической мембране, тем самым влияя на их активность.
Фосфоинозитид-3-киназы класса I и II (PI3Ks) синтезируют PtdIns (3,4) P2 путем фосфорилирования положения 3-OH фосфоинозитида PI4P. Фосфатазы SHIP1 и SH2-содержащие инозитол-5'-полифосфатазы (SHIP2) продуцируют PtdIns (3,4) P2 посредством десфосфорилирования положения 5'-инозитольного кольца PtdIns (3,4,5) P3. В дополнение к этим положительным регуляторам на плазматической мембране (PM), гомолог 3-фосфатазы тензина (PTEN) действует как негативный регулятор продукции PtdIns (3,4) P2, истощая уровни PtdIns (3,4,5) P3 в PM посредством дефосфорилирования положения 3'-инозитольного кольца PtdIns (3,4,5) P3, в результате чего образуется PtdIns (4,5) P2. Изоферменты полифосфат-4-фосфатазы инозитола, INPP4A и INPP4B, также действуют как отрицательные регуляторы PtdIns (3,4) P2, хотя и через более прямое взаимодействие - путем гидролиза 4-фосфата PtdIns (3,4) P2 с образованием PI3P. Было показано, что PtdIns (3,4) P2 имеет решающее значение для активации AKT (протеинкиназа B, PKB https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_kinase_B ) в пути PI3K через регуляцию PI фосфатазами SHIP1 и 2. . Akt рекрутируется и впоследствии активируется посредством взаимодействия его PH-доменов с PtdIns (3,4) P2 и PtdIns (3,4,5) P3, оба из которых, как было показано, обладают высоким сродством с доменом Akt PH. После связывания с PM посредством взаимодействия с PtdIns (3,4) P2 и PtdIns (3,4,5) P3, Akt активируется посредством высвобождения своего аутоингибиторного взаимодействия между доменами PH и киназой. После этого высвобождения T308 в петле активации белков и S437 в гидрофобном домене белков фосфорилируются фосфоинозитид-зависимой киназой-1 (PDK1) и механистической мишенью комплекса рапамицина 2 (mTORC2), соответственно. Эксперименты в пробирке показали, что существенное привлечение PDK1 для активации Akt в PM может осуществляться посредством взаимодействий как с PtdIns (3,4) P2, так и с PtdIns (3,4,5) P3.
Первоначально предполагалось, что дефосфорилирование 5-фосфатазами PI (3,4,5) P3 будет противоопухолевым, подобно супрессору опухолей PTEN. Тем не менее, синтез 5-фосфатазными белками SHIP PI (3,4) P2 был связан с выживанием опухолевых клеток из-за связывания липидов и последующей активации Akt. Активация Akt вызывает нарушения метаболизма, подавление апоптоза и увеличение пролиферации клеток. Этот путь и его эффекты проявляются в 50% случаев рака. Вместе с тем исследователи показали повышение уровней PI (3,4) P2, а мутация 4-фосфатазы INPP4B показала трансформацию эпителия молочных желез. Недавно было показано, что PtdIns (3,4) P2 играет важную роль в созревании пузырьков во время клатрин-опосредованного эндоцитоза (CME) ( https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor-mediated_endocytosis ). PtdIns (4) P, синтезирующие фосфатазы SHIP2 и синаптоянин, рекрутируются в клатриновые структуры в начале процесса CME. Это производство PtdIns (4) P впоследствии приводит к синтезу PtdIns (3,4) P2 через PI3K-C2α11, а вновь синтезированный PtdIns (3,4) P2 затем рекрутирует белки домена PX-BAR SNX9 и SNX18, которые сужают формирующиеся везикулы. шея в конечном итоге будет разрезана и высвобождена динамином, образуя пузырьки. PI (3,4) P2 играет еще одну возможную роль в PM, способствуя перестройкам цитоскелета посредством регуляторных белков актина, таких как Lamellipodin. Ламеллиподин привлекается к PM, где, как полагают, взаимодействует с PI (3,4) P2 через свой домен PH. Попав в ПМ, он может регулировать актиновые сети ламеллиподий и миграцию клеток, взаимодействуя с актин-связывающими белками, такими как Ena / VASP.
Рекомендации
 |
Эта статья по клеточной биологии незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |