PPARGC1A - PPARGC1A
Пероксисом рецептор , активируемый пролифератором гамма - коактиватор 1-альфа (PGC-1α) представляет собой белок , который у человека кодируется PPARGC1A гена . PPARGC1A также известен как ускоренная область 20 человека ( HAR20 ). Следовательно, он мог сыграть ключевую роль в различении людей от обезьян.
PGC-1α является мастер - регулятором из митохондриального биогенеза . PGC-1α также является основным регулятором глюконеогенеза в печени , вызывая повышенную экспрессию гена глюконеогенеза.
Функция
PGC-1α является коактиватором транскрипции, который регулирует гены, участвующие в энергетическом метаболизме . Это главный регулятор в митохондриальной биогенеза . Этот белок взаимодействует с ядерным рецептором PPAR-γ , что позволяет этому белку взаимодействовать с множеством факторов транскрипции . Этот белок может взаимодействовать с белком, связывающим элемент ответа цАМФ ( CREB ) и ядерными респираторными факторами (NRF) , и регулировать их активность . PGC-1α обеспечивает прямую связь между внешними физиологическими стимулами и регуляцией митохондриального биогенеза и является основным фактором, вызывающим скорее медленные, чем быстрые сокращения мышечных волокон .
Было показано, что упражнения на выносливость активируют ген PGC-1α в скелетных мышцах человека. PGC-1α, индуцированный физическими упражнениями, в скелетных мышцах увеличивает аутофагию и ответ на развернутый белок .
Белок PGC-1α также может участвовать в контроле артериального давления, регулировании гомеостаза клеточного холестерина и развитии ожирения.
PGC-1α регуляция из Sirtuin 3 марок митохондрии здоровее.
Регулирование
PGC-1α считается главным интегратором внешних сигналов. Известно, что он активируется множеством факторов, в том числе:
- Активные формы кислорода (ROS) и активные формы азота (RNS) , оба образуются в клетке эндогенно как побочные продукты метаболизма, но активируются во время клеточного стресса.
- Он сильно индуцируется воздействием холода, связывая этот экологический стимул с адаптивным термогенезом.
- Это вызвано упражнениями на выносливость, и недавние исследования показали, что PGC-1α определяет метаболизм лактата , тем самым предотвращая высокий уровень лактата у спортсменов на выносливость и делая лактат более эффективным источником энергии.
- ЦАМФ-связывающие элементы ( CREB ) белки, активируемые увеличением цАМФ после внешних клеточных сигналов.
- Полагают, что протеинкиназа B / Akt подавляет регуляцию PGC-1α, но усиливает его последующие эффекторы, NRF1 и NRF2. Сам Akt активируется PIP3, часто активируется PI3K после сигналов G-белка. Также известно, что семейство Akt активирует сигналы, способствующие выживанию, а также метаболическую активацию.
- SIRT1 связывает и активирует PGC-1α посредством деацетилирования, вызывая глюконеогенез, не влияя на биогенез митохондрий.
Было показано, что PGC-1α вызывает цепи положительной обратной связи на некоторых из своих вышестоящих регуляторов:
- PGC-1α увеличивает уровни Akt (PKB) и Phospho-Akt (Ser 473 и Thr 308) в мышцах.
- PGC-1α приводит к активации кальциневрина .
Akt и кальциневрин являются активаторами NF каппа B (p65). Благодаря их активации PGC-1α, по-видимому, активирует NF каппа B. Повышенная активность NF каппа B в мышцах недавно была продемонстрирована после индукции PGC-1α. Вывод кажется спорным. Другие группы обнаружили, что PGC-1 ингибируют активность NF каппа B. Эффект был продемонстрирован для альфа и бета PGC-1.
Также было показано, что PGC-1α управляет биосинтезом НАД и играет большую роль в защите почек при острой почечной недостаточности.
Клиническое значение
Недавно PPARGC1A был использован в качестве потенциального средства лечения болезни Паркинсона, оказывая защитное действие на метаболизм митохондрий.
Более того, недавно были идентифицированы специфичные для мозга изоформы PGC-1альфа, которые, вероятно, играют роль в других нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз.
Массажная терапия увеличивает количество PGC-1α, что приводит к образованию новых митохондрий.
PGC-1α и бета, кроме того, участвуют в поляризации противовоспалительных макрофагов M2 за счет взаимодействия с PPARγ с активацией STAT6 выше по течению. Независимое исследование подтвердило влияние PGC-1 на поляризацию макрофагов в направлении M2 через STAT6 / PPAR гамма и, кроме того, продемонстрировало, что PGC-1 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов.
Недавно было высказано предположение, что PGC-1α отвечает за секрецию β-аминоизомасляной кислоты при тренировке мышц. Эффект β-аминоизомасляной кислоты в белом жире включает активацию термогенных генов, которые вызывают потемнение белой жировой ткани и, как следствие, усиление фонового метаболизма. Следовательно, β-аминоизомасляная кислота может действовать как молекула-посредник PGC-1α и объяснять эффекты увеличения PGC-1α в других тканях, таких как белый жир.
PGC-1α увеличивает экспрессию BNP, коактивируя ERRα и / или AP1. Впоследствии BNP индуцирует коктейль хемокинов в мышечных волокнах и активирует макрофаги локальным паракринным образом, что затем может способствовать усилению потенциала восстановления и регенерации тренированных мышц.
Взаимодействия
Было показано, что PPARGC1A взаимодействует с:
- CREB-связывающий белок
- Связанный с эстрогеном рецептор альфа (ERRα), связанный с эстрогеном рецептор бета (ERRβ), связанный с эстрогеном рецептор гамма (ERRγ).
- Рецептор Фарнезоида X
- FBXW7
- MED1 MED12 MED14 MED17
- NRF1
- Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
- Ретиноидный рецептор X альфа .
- Рецептор гормона щитовидной железы бета
ERRalpha и PGC-1α являются коактиваторами как глюкокиназы (GK), так и SIRT3 , связываясь с элементами ERRE в промоторах GK и SIRT3.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Кнутти Д., Кралли А. (2001). «ПГК-1, коактиватор универсальный». Тенденции Эндокринол. Метаб . 12 (8): 360–5. DOI : 10.1016 / S1043-2760 (01) 00457-X . PMID 11551810 . S2CID 24230985 .
- Puigserver P, Spiegelman BM (2003). «Коактиватор рецептора-гамма-гамма-рецептор, активируемый пероксисомами, 1 альфа (PGC-1 альфа): коактиватор транскрипции и регулятор метаболизма» . Endocr. Ред . 24 (1): 78–90. DOI : 10.1210 / er.2002-0012 . PMID 12588810 .
- Соял С., Кремплер Ф, Оберкофлер Х, Патч В. (2007). «PGC-1alpha: мощный транскрипционный кофактор, участвующий в патогенезе диабета 2 типа» . Диабетология . 49 (7): 1477–88. DOI : 10.1007 / s00125-006-0268-6 . PMID 16752166 .
- Handschin C, Spiegelman BM (2007). «Коактиваторы гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, коактиваторы 1, энергетический гомеостаз и метаболизм» . Endocr. Ред . 27 (7): 728–35. DOI : 10.1210 / er.2006-0037 . PMID 17018837 .
внешние ссылки
- Белок PPARGC1A, человеческий, по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- NURSA C110
- FactorBook PGC1A
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9UBK2 (коактиватор 1-альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .