Нейрорегенерация - Neuroregeneration

Нейрорегенерация относится к возобновлению роста или восстановлению нервных тканей , клеток или клеточных продуктов. Такие механизмы могут включать образование новых нейронов , глии , аксонов , миелина или синапсов . Нейрорегенерация в периферической нервной системе (ПНС) и центральной нервной системе (ЦНС) различается задействованными функциональными механизмами, особенно степенью и скоростью восстановления. При повреждении аксона дистальный сегмент подвергается валлеровской дегенерации , теряя миелиновую оболочку. Проксимальный сегмент может либо погибнуть в результате апоптоза, либо подвергнуться хроматолитической реакции , которая является попыткой восстановления. В ЦНС синаптическое разделение происходит, когда отростки глиальной стопы вторгаются в мертвый синапс.

Ежегодно от травм нервной системы страдают более 90 000 человек. Подсчитано, что только от травм спинного мозга ежегодно страдают 10 000 человек. В результате такой высокой частоты неврологических травм, регенерация и восстановление нервов , область инженерии нервных тканей , становится быстрорастущей областью, посвященной открытию новых способов восстановления функциональности нервов после травм. Нервная система делится на две части: центральную нервную систему , которая состоит из головного и спинного мозга , и периферическую нервную систему , которая состоит из черепных и спинномозговых нервов и связанных с ними ганглиев . В то время как периферическая нервная система обладает внутренней способностью к восстановлению и регенерации, центральная нервная система по большей части неспособна к самовосстановлению и регенерации. В настоящее время не существует лечения для восстановления функции нервов человека после повреждения центральной нервной системы. Кроме того, несколько попыток повторного роста нерва через переход ПНС-ЦНС не увенчались успехом. Просто недостаточно знаний о регенерации центральной нервной системы. Кроме того, хотя периферическая нервная система обладает способностью к регенерации, все еще необходимо провести много исследований, чтобы оптимизировать среду для максимального потенциала повторного роста. Нейрорегенерация важна с клинической точки зрения, поскольку она является частью патогенеза многих заболеваний, включая рассеянный склероз .

Регенерация периферической нервной системы

Синдром Гийена-Барре - повреждение нервов

В значительной степени происходит нейрорегенерация периферической нервной системы (ПНС). После повреждения аксона периферические нейроны активируют различные сигнальные пути, которые включают гены, способствующие росту, что приводит к реформированию функционального конуса роста и регенерации. Рост этих аксонов также регулируется хемотаксическими факторами, секретируемыми шванновскими клетками . Повреждение периферической нервной системы немедленно вызывает миграцию фагоцитов , шванновских клеток и макрофагов к месту поражения для удаления мусора, такого как поврежденная ткань, которая препятствует регенерации. Когда аксон нерва разрывается, конец, все еще прикрепленный к телу клетки, называется проксимальным сегментом, а другой конец называется дистальным сегментом. После травмы проксимальный конец опухает и испытывает некоторую ретроградную дегенерацию, но как только мусор очищается, он начинает прорастать аксоны, и можно обнаружить присутствие конусов роста. Проксимальные аксоны могут расти заново, пока тело клетки не повреждено, и они вступили в контакт с шванновскими клетками в эндоневрии (также известном как эндоневральная трубка или канал). Скорость роста аксонов человека может достигать 2 мм / день для мелких нервов и 5 мм / день для крупных нервов. Дистальный сегмент, однако, подвергается валлеровской дегенерации в течение нескольких часов после травмы; аксоны и миелин дегенерируют, но эндоневрий остается. На более поздних стадиях регенерации оставшаяся эндоневральная трубка направляет рост аксонов обратно к правильным мишеням. Во время дегенерации Валлера шванновские клетки растут упорядоченными столбцами вдоль эндоневриальной трубки, создавая полосу клеток Бюнгнера, которая защищает и сохраняет эндоневриальный канал. Кроме того, макрофаги и клетки Шванна выделяют нейротрофические факторы, которые усиливают повторный рост.

Регенерация центральной нервной системы

В отличие от повреждения периферической нервной системы, повреждение центральной нервной системы не сопровождается обширной регенерацией. Он ограничен тормозящими влияниями глиальной и внеклеточной среды. Враждебная, непермиссивная среда роста частично создается миграцией миелин-ассоциированных ингибиторов, астроцитов, олигодендроцитов, предшественников олигодендроцитов и микроглии. Окружающая среда в ЦНС, особенно после травмы, противодействует восстановлению миелина и нейронов. Факторы роста не выражены или повторно не выражены; например, во внеклеточном матриксе отсутствуют ламинины . Глиальные рубцы быстро образуются, и глия фактически вырабатывает факторы, ингибирующие ремиелинизацию и восстановление аксонов; например, НОГО и НИ-35. Сами аксоны также теряют потенциал роста с возрастом , среди прочего , из-за снижения экспрессии GAP43 .

Более медленная дегенерация дистального сегмента, чем дегенерация периферической нервной системы, также вносит свой вклад в тормозную среду, потому что ингибирующий миелин и аксональные остатки не удаляются так быстро. Все эти факторы способствуют образованию так называемого глиального рубца , через который аксоны не могут прорасти. Проксимальный сегмент пытается восстановиться после травмы, но его росту препятствует окружающая среда. Важно отметить, что аксоны центральной нервной системы, как было доказано, вырастают заново в разрешающей среде; следовательно, основная проблема регенерации аксонов центральной нервной системы - это пересечение или устранение тормозного участка поражения. Другая проблема состоит в том, что морфология и функциональные свойства нейронов центральной нервной системы очень сложны, по этой причине функционально идентичный нейрон не может быть заменен одним из нейронов другого типа ( закон Ллинаса ).

Подавление роста аксонов

Образование рубца из глиальных клеток индуцируется после повреждения нервной системы. В центральной нервной системе образование глиальных рубцов значительно тормозит регенерацию нервов, что приводит к потере функции. Выделяются несколько семейств молекул, которые способствуют образованию глиальных рубцов и управляют ими. Например, трансформирующие факторы роста B-1 и -2, интерлейкины и цитокины играют роль в инициации образования рубцов. Накопление реактивных астроцитов в месте повреждения и усиление регуляции молекул, которые тормозят рост нейритов, способствуют нарушению нейрорегенерации. Активно регулируемые молекулы изменяют состав внеклеточного матрикса таким образом, что, как было показано, они ингибируют распространение разрастания нейритов. Это образование рубца включает несколько типов клеток и семейств молекул.

Хондроитинсульфат протеогликан

В ответ на факторы, вызывающие рубцевание, астроциты регулируют выработку протеогликанов хондроитинсульфата . Астроциты - это преобладающий тип глиальных клеток в центральной нервной системе, которые выполняют многие функции, включая смягчение повреждений, восстановление и образование глиальных рубцов. RhoA путь вовлечен. Было показано, что протеогликаны хондроитинсульфата (CSPG) активируются в центральной нервной системе (ЦНС) после травмы. Повторяющиеся дисахариды глюкуроновой кислоты и галактозамина, гликозаминогликаны (CS-GAG), ковалентно связаны с белками ядра CSPG. Было показано, что CSPG ингибируют регенерацию in vitro и in vivo, но роль основного белка CSPG по сравнению с CS-GAG до недавнего времени не изучалась.

Кератансульфат протеогликаны

Подобно хондроитинсульфатным протеогликанам, продукция кератансульфатпротеогликанов (KSPG) активируется в реактивных астроцитах как часть образования глиальных рубцов. Также было показано, что KSPG ингибируют рост отростков нейритов, ограничивая регенерацию нервов. Кератансульфат , также называемый кератосульфатом, образуется из повторяющихся дисахаридных единиц галактозы и N-ацетилглюкозаминов. Он также является 6-сульфатным. Это сульфатирование имеет решающее значение для удлинения цепи сульфата кератана. Исследование было проведено на мышах с дефицитом N-ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы-1. Мыши дикого типа показали значительную повышающую регуляцию мРНК, экспрессирующей N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазу-1, в месте повреждения коры. Однако у мышей с дефицитом N-ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы-1 экспрессия кератансульфата была значительно снижена по сравнению с мышами дикого типа. Точно так же образование глиальных рубцов было значительно снижено у мышей с N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазой-1, и в результате регенерация нервов была меньше подавлена.

Другие тормозящие факторы

Белки олигодендритного происхождения или глиального дебриса, влияющие на нейрорегенерацию:

  • NOGO. Семейство белков Nogo, в частности Nogo-A , было идентифицировано как ингибитор ремиелинизации в ЦНС, особенно при аутоиммунной демиелинизации, такой как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) и рассеянный склероз (MS). Nogo A функционирует либо через свой амино-Nogo конец через неизвестный рецептор, либо через свой конец Nogo-66 через NgR1, p75 , TROY или LINGO1 . Противодействие этому ингибитору приводит к улучшению ремиелинизации, так как он участвует в пути RhoA.
  • NI-35 - непермиссивный фактор роста миелина.
  • MAG - связанный с миелином гликопротеин действует через рецепторы NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY и LINGO1.
  • OMgp - миелиновый гликопротеин олигодендроцитов
  • Эфрин B3 действует через рецептор EphA4 и подавляет ремиелинизацию.
  • Сема 4D (семафорин 4D) действует через рецептор PlexinB1 и подавляет ремиелинизацию.
  • Sema 3A (семафорин 3A) присутствует в рубцах, которые образуются как при повреждениях центральной нервной системы, так и при повреждениях периферических нервов, и способствует ингибированию роста этих рубцов.

Клинические методы лечения

Операция

Операция может быть сделана в случае, если периферический нерв был разрезан или иным образом разделен. Это называется реконструкцией периферического нерва . Травмированный нерв идентифицируется и обнажается, чтобы можно было исследовать нормальную нервную ткань выше и ниже уровня повреждения, обычно с увеличением, с помощью лупы или операционного микроскопа . Если поврежден большой сегмент нерва, как это может произойти при раздавливании или растяжении, нерв необходимо будет обнажить на большей площади. Поврежденные участки нерва удаляются. Затем перерезанные нервные окончания аккуратно аппроксимируют очень маленькими швами. Восстановление нерва должно быть покрыто здоровой тканью, что может быть таким простым, как закрытие кожи, или может потребоваться движение кожи или мышц, чтобы обеспечить здоровое мягкое покрытие на нерве. Тип используемой анестезии зависит от сложности травмы. Хирургическое турникет почти всегда используется.

Прогноз

Ожидания после хирургического вмешательства разделенного периферического нерва зависят от нескольких факторов:

  • Возраст : Восстановление нерва после хирургического вмешательства зависит в основном от возраста пациента. Маленькие дети могут восстановить функцию нервов, близкую к нормальной. Напротив, у пациента старше 60 лет с перерезанным нервом на руке можно ожидать восстановления только защитных ощущений; то есть способность различать горячее / холодное или резкое / тусклое.
  • Механизм повреждения : Острые повреждения, такие как раны ножа, повредить только очень короткий отрезок нерва, воспользовавшись для прямого шва. Напротив, нервы, разделенные растяжением или раздавливанием, могут быть повреждены из-за длинных сегментов. Эти нервные повреждения сложнее лечить и, как правило, имеют более неблагоприятный исход. Кроме того, сопутствующие травмы, такие как травмы костей, мышц и кожи, могут затруднить восстановление нервов.
  • Уровень травмы : После того, как нерв восстанавливается, регенерирующие нервные окончания должны расти все пути к своей цели. Например, поврежденный нерв на запястье, который обычно обеспечивает чувствительность большого пальца, должен вырасти до конца большого пальца, чтобы обеспечить чувствительность. Возвращение функции уменьшается с увеличением расстояния, на котором нерв должен расти.

Аутологичная пересадка нерва

В настоящее время аутотрансплантат нерва или аутотрансплантат нерва известен как золотой стандарт клинического лечения, используемого для восстановления больших повреждений периферической нервной системы. Важно, чтобы нервы не восстанавливались под натяжением, что могло бы произойти в противном случае, если бы обрезанные концы повторно приблизились через разрыв. Сегменты нервов берутся из другой части тела (донорского участка) и вставляются в очаг поражения, чтобы обеспечить эндоневральные трубки для регенерации аксонов через щель. Однако это не идеальное лечение; часто конечным результатом является лишь ограниченное восстановление функций. Кроме того, на донорском участке часто наблюдается частичная деиннервация, и требуется несколько операций для сбора ткани и ее имплантации.

При необходимости можно использовать ближайшего донора для иннервации пораженных нервов. Травму донора можно свести к минимуму, используя метод, известный как сквозная пластика. В этой процедуре создается эпиневриальное окно в донорском нерве, и проксимальная культя пораженного нерва зашивается поверх окна. Регенерирующие аксоны перенаправляются в культю. Эффективность этого метода частично зависит от степени частичной неврэктомии, выполненной на доноре, с увеличением степени нейрэктомии, вызывающей усиление регенерации аксонов в пораженном нерве, но с последствием увеличения дефицита для донора.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что местная доставка растворимых нейротрофических факторов в место пересадки аутологичного нерва может усилить регенерацию аксонов внутри трансплантата и помочь ускорить функциональное восстановление парализованной мишени. Другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия нейротрофических факторов в самой целевой мышце, вызванная генной терапией, также может способствовать усилению регенерации аксонов. Ускорение нейрорегенерации и реиннервации из более денервированных целей является критически важным для того , чтобы уменьшить возможность постоянного паралича из - за мышечную атрофию.

Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты

Варианты аутотрансплантата нерва включают аллотрансплантат и ксенотрансплантат . В аллотрансплантатах ткань для трансплантата берется у другого человека, донора, и имплантируется реципиенту. Ксенотрансплантаты включают забор донорской ткани от другого вида. Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты имеют те же недостатки, что и аутотрансплантаты, но, кроме того, необходимо учитывать отторжение тканей от иммунных ответов. Эти трансплантаты часто требуют иммуносупрессии. Передача болезни также становится фактором при введении ткани от другого человека или животного. В целом, аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты не соответствуют качеству результатов, наблюдаемых при использовании аутотрансплантатов, но они необходимы при недостатке аутологичной нервной ткани.

Проводник для наведения нервов

Из-за ограниченной функциональности аутотрансплантатов, нынешнего золотого стандарта регенерации и восстановления нервов, недавние исследования в области инженерии нервной ткани были сосредоточены на разработке биоискусственных каналов для направления нервов , чтобы направлять рост аксонов. Создание искусственных нервных проводников также известно как энтубуляция, потому что нервные окончания и промежуточная щель заключены в трубку, состоящую из биологических или синтетических материалов.

Иммунизация

Направление исследований - использование лекарств, нацеленных на белки-ингибиторы ремиелинизации или другие ингибиторы. Возможные стратегии включают вакцинацию против этих белков (активная иммунизация) или лечение ранее созданными антителами ( пассивная иммунизация ). Эти стратегии кажутся многообещающими на животных моделях с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), моделью MS . Моноклональные антитела также использовались против факторов ингибирования, таких как NI-35 и NOGO.

Смотрите также

Рекомендации