Нейрогенетика - Neurogenetics
Нейрогенетика изучает роль генетики в развитии и функционировании нервной системы . Он рассматривает нейронные характеристики как фенотипы (т. Е. Измеримые или неизмеримые проявления генетической структуры человека) и в основном основывается на наблюдении, что нервная система людей, даже принадлежащих к одному виду , не может быть идентичным. Как следует из названия, он черпает аспекты как из исследований нейробиологии, так и из генетики, уделяя особое внимание тому, как генетический код, который несет организм, влияет на его выраженные черты . Мутации в этой генетической последовательности могут иметь широкий спектр последствий для качества жизни человека. Неврологические заболевания, поведение и личность изучаются в контексте нейрогенетики. Область нейрогенетики возникла в середине-конце 1900-х годов, и ее успехи были тесно связаны с достижениями в доступных технологиях. В настоящее время нейрогенетика является центром многих исследований с использованием передовых методов.
История
Область нейрогенетики возникла из достижений молекулярной биологии, генетики и желания понять связь между генами, поведением, мозгом и неврологическими расстройствами и заболеваниями. Область начала расширяться в 1960-х годах благодаря исследованиям Сеймура Бензера , которого некоторые считают отцом нейрогенетики.
Его новаторская работа с дрозофилой помогла выяснить связь между циркадными ритмами и генами, что привело к дальнейшим исследованиям других особенностей поведения. Он также начал проводить исследования нейродегенерации у плодовых мушек, пытаясь найти способы подавления неврологических заболеваний у людей. Многие из использованных им приемов и выводов, которые он сделал, продвинули поле вперед.
Ранний анализ основывался на статистической интерпретации с помощью таких процессов, как оценка LOD (логарифм шансов) родословных и других методов наблюдения, таких как затронутые пары сибсов, которые рассматривают фенотип и конфигурацию IBD (идентичность по происхождению). Многие из ранее изученных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера , Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), до сих пор находятся в центре многих исследований. К концу 1980-х новые достижения в генетике, такие как технология рекомбинантной ДНК и обратная генетика, позволили более широко использовать полиморфизмы ДНК для проверки связи между ДНК и дефектами генов. Этот процесс иногда называют анализом связей. К 1990-м годам постоянно развивающиеся технологии сделали генетический анализ более осуществимым и доступным. В этом десятилетии наблюдалось заметное увеличение числа случаев выявления специфической роли генов в отношении неврологических расстройств. Были достигнуты успехи, но не ограничиваясь ими: синдром ломкой Х-хромосомы , болезнь Альцгеймера, Паркинсона , эпилепсия и БАС.
Неврологические расстройства
В то время как генетическая основа простых заболеваний и расстройств точно определена, генетика более сложных неврологических расстройств все еще является источником постоянных исследований. Новые разработки, такие как полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), сделали доступными обширные новые ресурсы. С помощью этой новой информации можно будет легче распознать генетическую изменчивость в человеческой популяции и, возможно, связанные заболевания. Нейродегенеративные заболевания являются более распространенной разновидностью неврологических расстройств, примерами которых являются болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . В настоящее время не существует эффективных методов лечения, которые фактически обращают вспять прогрессирование нейродегенеративных заболеваний; однако нейрогенетика становится одной из областей, в которых может быть установлена причинная связь. Открытие связей могло бы затем привести к терапевтическим препаратам, которые могли бы обратить вспять дегенерацию мозга.
Секвенирование генов
Одним из наиболее заметных результатов дальнейших исследований в области нейрогенетики является более глубокое знание локусов генов, которые показывают связь с неврологическими заболеваниями. В приведенной ниже таблице представлена выборка конкретных местоположений генов, определенных как играющих роль в отдельных неврологических заболеваниях, на основе распространенности в Соединенных Штатах .
| Генные локусы | Неврологическое заболевание |
|---|---|
| APOE ε4 , PICALM | Болезнь Альцгеймера |
| DR15 , DQ6 | Рассеянный склероз |
| LRRK2 , PARK2 , PARK7 | болезнь Паркинсона |
| HTT | Болезнь Хантингтона |
Методы исследования.
статистический анализ
Логарифм шансов (LOD) - это статистический метод, используемый для оценки вероятности генной связи между признаками. LOD часто используется вместе с родословными, картами генетического состава семьи, чтобы дать более точные оценки. Ключевым преимуществом этого метода является его способность давать надежные результаты как для больших, так и для малых размеров выборок, что является заметным преимуществом в лабораторных исследованиях.
Количественное картирование локусов признаков (QTL) - это еще один статистический метод, используемый для определения хромосомных позиций набора генов, ответственных за данный признак. Путем идентификации конкретных генетических маркеров для генов, представляющих интерес, в рекомбинантном инбредном штамме , степень взаимодействия между этими генами и их связь с наблюдаемым фенотипом может быть определена с помощью сложного статистического анализа. В лаборатории нейрогенетики фенотип модельных организмов наблюдают, оценивая морфологию их мозга с помощью тонких срезов. Картирование QTL также может быть выполнено у людей, хотя морфология мозга исследуется с помощью ядерно-магнитно-резонансной томографии (МРТ), а не срезов мозга. Люди представляют большую проблему для анализа QTL, потому что генетическая популяция не может контролироваться так же тщательно, как популяция инбредных рекомбинантных популяций, что может привести к источникам статистических ошибок.
Рекомбинантная ДНК
Рекомбинантная ДНК - важный метод исследования во многих областях, включая нейрогенетику. Он используется для внесения изменений в геном организма, обычно вызывая чрезмерную или недостаточную экспрессию определенного интересующего гена или экспрессию его мутировавшей формы. Результаты этих экспериментов могут предоставить информацию о роли этого гена в организме и его важности для выживания и физической формы. Затем хозяев подвергают скринингу с помощью токсичного лекарственного средства, к которому селектируемый маркер устойчив. Использование рекомбинантной ДНК является примером обратной генетики, когда исследователи создают мутантный генотип и анализируют полученный фенотип. В прямой генетике сначала идентифицируется организм с определенным фенотипом, а затем анализируется его генотип.
Исследования на животных
Модельные организмы - важный инструмент во многих областях исследований, в том числе в области нейрогенетики. Изучая существ с более простой нервной системой и меньшими геномами, ученые могут лучше понять их биологические процессы и применить их к более сложным организмам, таким как люди. Из-за того, что их геномы не требуют особого обслуживания и хорошо картированы, мыши, Drosophila и C. elegans очень распространены. Данио и степные полевки также стали более обычными, особенно в социальных и поведенческих областях нейрогенетики.
Помимо изучения того, как генетические мутации влияют на фактическую структуру мозга, исследователи в области нейрогенетики также изучают, как эти мутации влияют на познание и поведение. Один из методов исследования заключается в намеренной разработке модельных организмов с мутациями определенных интересующих генов. Затем этих животных классически приучают к выполнению определенных типов задач, таких как нажатие на рычаг для получения награды. Скорость их обучения, сохранение усвоенного поведения и другие факторы затем сравниваются с результатами здоровых организмов, чтобы определить, какое влияние - если таковое имеется - мутация оказала на эти высшие процессы. Результаты этого исследования могут помочь идентифицировать гены, которые могут быть связаны с состояниями, связанными с когнитивными нарушениями и недостатками обучения.
Человеческие исследования
Многие исследовательские центры ищут добровольцев с определенными состояниями или заболеваниями для участия в исследованиях. Модельные организмы, хотя и важны, не могут полностью моделировать сложность человеческого тела, поэтому добровольцы играют ключевую роль в развитии исследований. Наряду со сбором базовой информации об истории болезни и степени выраженности симптомов у участников берутся образцы крови, спинномозговой жидкости и / или мышечной ткани. Затем эти образцы тканей генетически секвенируются, и геномы добавляются в текущие коллекции базы данных. Расширение этих баз данных в конечном итоге позволит исследователям лучше понять генетические нюансы этих состояний и приблизить терапевтические методы лечения к реальности. Текущие области интересов в этой области имеют широкий диапазон, начиная от поддержания циркадных ритмов , прогрессирования нейродегенеративных расстройств, сохранения периодических расстройств и влияния распада митохондрий на метаболизм.
Поведенческая нейрогенетика
Достижения в методах молекулярной биологии и проект генома для всего вида позволили нанести на карту весь геном человека. Вопрос о том, являются ли генетические факторы или факторы окружающей среды в первую очередь ответственными за личность человека, уже давно является предметом дискуссий. Благодаря успехам, достигнутым в области нейрогенетики, исследователи начали решать этот вопрос, начав составлять карту генов и соотносить их с различными личностными качествами. Практически нет доказательств того, что наличие одного гена указывает на то, что индивидуум будет выражать один стиль поведения по сравнению с другим; скорее, наличие определенного гена может сделать человека более предрасположенным к такому типу поведения. Становится ясно, что большинство генетически обусловленных форм поведения обусловлено эффектами множества вариантов внутри многих генов, в дополнение к другим неврологическим регулирующим факторам, таким как уровни нейротрансмиттеров. Поскольку многие поведенческие характеристики сохраняются у разных видов на протяжении поколений, исследователи могут использовать животных, таких как мыши и крысы, а также плодовых мушек, червей и рыбок данио, чтобы попытаться определить конкретные гены, которые коррелируют с поведением и попытаться чтобы сопоставить их с человеческими генами.
Межвидовая консервация генов
Хотя это правда, что различия между видами могут казаться явно выраженными, в основном они имеют много схожих черт поведения, необходимых для выживания. К таким чертам относятся спаривание, агрессия, поиск пищи, социальное поведение и режим сна. Это сохранение поведения разных видов привело биологов к гипотезе о том, что эти черты могут иметь схожие, если не одинаковые, генетические причины и пути. Исследования, проведенные на геномах множества организмов, показали, что многие организмы имеют гомологичные гены , а это означает, что некоторый генетический материал сохраняется между видами. Если у этих организмов был общий эволюционный предок, то это могло бы означать, что аспекты поведения могут быть унаследованы от предыдущих поколений, оказывая поддержку генетическим причинам - в отличие от причин окружающей среды - поведения. Различия в личностях и поведенческих чертах, наблюдаемые среди людей одного и того же вида, можно объяснить разными уровнями экспрессии этих генов и соответствующих им белков.
Агрессия
Также проводятся исследования того, как гены человека могут вызывать различные уровни агрессии и контроля агрессии.
Повсюду в животном мире можно наблюдать различные стили, типы и уровни агрессии, что заставляет ученых полагать, что может быть генетический вклад, который сохранил эту особую поведенческую черту. Для некоторых видов разные уровни агрессии действительно показали прямую корреляцию с более высоким уровнем дарвиновской приспособленности .
Разработка
Было проведено множество исследований влияния генов на формирование мозга и центральной нервной системы. Следующие вики-ссылки могут оказаться полезными:
Существует множество генов и белков, которые способствуют формированию и развитию центральной нервной системы, многие из которых можно найти по вышеупомянутым ссылкам. Особое значение имеют те, которые кодируют BMP , ингибиторы BMP и SHH . Когда они экспрессируются во время раннего развития, BMP ответственны за дифференцировку эпидермальных клеток из вентральной эктодермы . Ингибиторы ВМР, такие как NOG и CHRD , способствуют дифференциации клеток эктодермы в перспективной нервной ткани на спинной стороне. Если какой-либо из этих генов регулируется неправильно, правильного формирования и дифференцировки не произойдет. BMP также играет очень важную роль в формировании паттерна, которое происходит после формирования нервной трубки . Из-за дифференцированного ответа клеток нервной трубки на передачу сигналов BMP и Shh, эти пути конкурируют за определение судьбы преневральных клеток. BMP способствует дорсальной дифференцировке пре-нейральных клеток в сенсорные нейроны, а Shh способствует вентральной дифференцировке в моторные нейроны . Существует множество других генов, которые помогают определить судьбу нервной системы и правильное развитие, включая гены , кодирующие RELN , SOX9 , WNT , Notch и Delta , HOX и различные гены, кодирующие кадгерин, такие как CDH1 и CDH2 .
Некоторые недавние исследования показали, что уровень экспрессии генов в мозге резко меняется в разные периоды жизненного цикла. Например, во время пренатального развития количество мРНК в головном мозге (индикатор экспрессии генов) исключительно велико и падает до значительно более низкого уровня вскоре после рождения. Единственная другая точка жизненного цикла, в течение которой экспрессия находится на таком высоком уровне, - это средний и поздний период жизни, в возрасте 50–70 лет. Хотя повышенную экспрессию в пренатальном периоде можно объяснить быстрым ростом и формированием ткани мозга, причина всплеска экспрессии в позднем возрасте остается темой текущих исследований.
Текущее исследование
Нейрогенетика - это область, которая быстро расширяется и растет. Текущие области исследований очень разнообразны по своей направленности. Одна из областей связана с молекулярными процессами и функцией определенных белков, часто в сочетании с передачей клеточных сигналов и высвобождением нейромедиаторов, развитием и восстановлением клеток или пластичностью нейронов. Поведенческие и когнитивные исследования продолжают расширяться в попытках точно определить способствующие генетические факторы. В результате расширения области нейрогенетики возникло лучшее понимание конкретных неврологических расстройств и фенотипов, имеющих прямую корреляцию с генетическими мутациями . При тяжелых расстройствах, таких как эпилепсия , пороки развития головного мозга или умственная отсталость, единственный ген или причинное состояние выявляется в 60% случаев; однако, чем мягче интеллектуальный недостаток, тем меньше вероятность того, что конкретная генетическая причина была выявлена. Например, аутизм связан только с конкретным мутировавшим геном примерно в 15–20% случаев, в то время как самые легкие формы умственной отсталости объясняются генетически только менее чем в 5% случаев. Тем не менее, исследования в области нейрогенетики дали некоторые многообещающие результаты: мутации в определенных локусах генов были связаны с вредными фенотипами и связанными с ними нарушениями. Например, мутация сдвига рамки считывания или миссенс-мутация в месте расположения гена DCX вызывает дефект миграции нейронов, также известный как лиссэнцефалия . Другой пример - ген ROBO3 , в котором мутация изменяет длину аксона, негативно влияя на нейронные связи. Паралич горизонтального взгляда с прогрессирующим сколиозом (HGPPS) здесь сопровождает мутацию. Это всего лишь несколько примеров того, чего достигли современные исследования в области нейрогенетики.
Смотрите также
- Поведенческая генетика
- Когнитивная геномика
- Гены, мозг и поведение
- Международное общество поведенческой и нейрогенетики
- Журнал нейрогенетики
- Нейрогенетика