Биогенез митохондрий - Mitochondrial biogenesis

Митохондриальный биогенез - это процесс, посредством которого клетки увеличивают количество митохондрий . Впервые это было описано Джоном Холлоши в 1960-х годах, когда было обнаружено, что тренировки на физическую выносливость вызывают более высокий уровень содержания митохондрий, что приводит к большему поглощению глюкозы мышцами. Митохондриальный биогенез активируется множеством различных сигналов во время клеточного стресса или в ответ на раздражители окружающей среды, такие как аэробные упражнения .

Задний план

Способность митохондрии к самовоспроизведению коренится в ее эволюционной истории. Принято считать, что митохондрии происходят от клеток, которые сформировали эндосимбиотические отношения с α-протобактериями , у них есть собственный геном для репликации. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что митохондрии могли развиваться без симбиоза. Митохондрия является ключевым регулятором метаболической активности клетки, а также важной органеллой как в производстве, так и в деградации свободных радикалов. Предполагается, что более высокое число копий митохондрий (или более высокая митохондриальная масса) защищает клетку.

Митохондрии образуются в результате транскрипции и трансляции генов как в ядерном геноме, так и в митохондриальном геноме . Большая часть митохондриального белка происходит из ядерного генома, в то время как митохондриальный геном кодирует части цепи переноса электронов вместе с митохондриальной рРНК и тРНК . Биогенез митохондрий увеличивает метаболические ферменты для гликолиза, окислительного фосфорилирования и, в конечном итоге, увеличивает метаболическую способность митохондрий. Однако, в зависимости от доступных энергетических субстратов и РЕДОКС-состояния клетки, клетка может увеличивать или уменьшать количество и размер митохондрий. Важно отметить, что количество и морфология митохондрий варьируются в зависимости от типа клеток и контекстно-зависимой потребности, при этом баланс между слиянием / делением митохондрий регулирует распределение, морфологию и функцию митохондрий.

Импорт белка

Митохондриальные белки, кодируемые ядерным геномом, должны быть нацелены и соответствующим образом транспортированы в митохондрии.

Поскольку большая часть митохондриального белка происходит из ядерного генома, белки должны быть правильно нацелены и транспортироваться в митохондрии для выполнения своих функций. Сначала мРНК транслируется в цитозоле клетки. Полученные в результате развернутые белки-предшественники затем смогут достичь своих соответствующих митохондриальных компартментов. Белки-предшественники будут транспортироваться в одну из четырех областей митохондрий, которые включают внешнюю мембрану, внутреннюю мембрану, межмембранное пространство и матрикс. Все белки попадают в митохондрии с помощью транслоказы на внешней митохондриальной мембране (TOM). Некоторые белки будут иметь N-концевой нацеливающий сигнал, и эти белки будут обнаружены и транспортированы в матрицу, где они затем будут расщепляться и складываться. Другие белки могут иметь информацию о нацеливании в своих последовательностях и не будут включать N-концевой сигнал. За последние два десятилетия исследователи обнаружили более тридцати белков, которые участвуют в импорте митохондриальных белков. По мере того как исследователи узнают больше об этих белках и о том, как они достигают соответствующих митохондриальных компартментов, которые их используют, становится очевидным, что существует множество процессов, которые работают вместе в клетке, обеспечивая митохондриальный биогенез.

Синтез и деление

Митохондрии очень универсальны и способны изменять свою форму в результате деления и слияния. Определенно, расщепление - это событие распада одного объекта, тогда как слияние - это событие, когда два или более объекта соединяются, чтобы сформировать единое целое. Процессы деления и слияния противостоят друг другу и позволяют митохондриальной сети постоянно реконструировать себя. Если стимул вызывает изменение баланса деления и слияния в клетке, он может значительно изменить митохондриальную сеть. Например, увеличение деления митохондрий приведет к образованию множества фрагментированных митохондрий, что, как было показано, полезно для устранения поврежденных митохондрий и для создания митохондрий меньшего размера для эффективной транспортировки в энергоемкие области. Следовательно, достижение баланса между этими механизмами позволяет клетке иметь правильную организацию своей митохондриальной сети во время биогенеза и может играть важную роль в адаптации мышц к физиологическому стрессу.

Процессы слияния и деления допускают реорганизацию митохондрий.

У млекопитающих слияние и деление митохондрий контролируются GTPases семейства динаминов. Процесс деления митохондрий управляется Drp1 , членом семейства цитозольных динаминов. Этот белок образует спираль вокруг митохондрий и сжимается, разрушая как внешнюю, так и внутреннюю мембраны органеллы. С другой стороны, процесс слияния управляется разными заякоренными в мембранах белками динамина на разных уровнях митохондрий. Сплав на уровне внешней митохондриальной мембраны опосредуется Mfn1 и Mfn2 (Mitofusins 1 и 2), и слитый на уровне внутренней митохондриальной мембраны опосредуется OPA1 . Многочисленные исследования показали коррелированное увеличение респираторной способности митохондрий с экспрессией генов Mfn1, Mnf2 и Drp1 после упражнений на выносливость. Таким образом, предполагается, что реорганизация митохондриальной сети в мышечных клетках играет важную роль в ответ на упражнения.

Регулирование

PGC-1α , член семейства транскрипционных коактиваторов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PGC) , является главным регулятором митохондриального биогенеза. Известно, что он коактивирует ядерный респираторный фактор 2 (NRF2 / GABPA) и вместе с NRF-2 коактивирует ядерный респираторный фактор 1 ( NRF1 ). NRF, в свою очередь, активируют фактор транскрипции митохондрий A (tfam) , который непосредственно отвечает за транскрипцию митохондриальных белков, кодируемых ядром. Сюда входят как структурные митохондриальные белки, так и белки, участвующие в транскрипции, трансляции и репарации мтДНК . PGC-1β, белок, структурно подобный PGC-1α , также участвует в регуляции митохондриального биогенеза, но отличается тем, что он не увеличивается в ответ на физическую нагрузку. Несмотря на то, что было обнаружено значительное увеличение митохондрий, обнаруженных в тканях, где избыточная экспрессия PGC-1α, поскольку кофактор взаимодействует с этими ключевыми факторами транскрипции, нокаутные мыши с нарушенным PGC-1α все еще жизнеспособны и демонстрируют нормальное количество митохондрий. Таким образом, PGC-1α не требуется для нормального развития митохондрий у мышей, но когда они подвергаются физиологическому стрессу, эти мыши проявляют пониженную толерантность по сравнению с мышами с нормальным уровнем PGC-1α. Точно так же у мышей с нокаутом с нарушенным PGC-1β у мышей в основном наблюдались нормальные уровни митохондриальной функции с пониженной способностью адаптироваться к физиологическому стрессу. Однако эксперимент с двойным нокаутом PGC-1α / β привел к появлению мышей, которые умерли в основном в течение 24 часов из-за дефектов созревания митохондрий сердечной ткани. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя и PGC-1α, и PGC-1β не определяют способность клетки самостоятельно выполнять митохондриальный биогенез, вместе они могут дополнять друг друга для оптимального созревания и функционирования митохондрий в периоды физиологического стресса.

AMP-активированная киназа (AMPK) также регулирует митохондриальный биогенез путем фосфорилирования и активации PGC-1α при ощущении дефицита энергии в мышцах. Было показано, что у мышей со сниженным соотношением АТФ / АМФ, которое может происходить во время упражнений, истощение энергии коррелирует с активацией AMPK. Затем активация AMPK продолжала активировать PGC-1α и NRF у этих мышей, и митохондриальный биогенез стимулировался.

Старение

Было показано, что способность митохондрий к биогенезу снижается с возрастом, и такое снижение митохондриальной функции было связано с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Старение и болезнь могут вызывать изменения в уровнях экспрессии белков, участвующих в механизмах деления и слияния митохондрий, создавая таким образом дисфункциональные митохондрии. Одна из гипотез о пагубных последствиях старения связана с потерей теломер , концевых сегментов хромосом, которые защищают генетическую информацию от деградации. Утрата теломер также связана со снижением функции митохондрий. Дефицит обратной транскриптазы теломеразы (TERT) , фермента, который играет роль в сохранении теломер, коррелирует с активированным p53, белком, подавляющим PGC-1α. Следовательно, потеря теломер и TERT, связанная со старением, связана с нарушением митохондриального биогенеза. Экспрессия AMPK также снижается с возрастом, что также может способствовать подавлению митохондриального биогенеза.

Рекомендации

дальнейшее чтение