mTOR - mTOR
Мишени у млекопитающих рапамицина ( MTOR ), также известный как механистической мишени рапамицина , а иногда называют FK506-связывающий белок 12-рапамицин-ассоциированный белок 1 (FRAP1), является киназа , что в организме человека кодируется MTOR гена . MTOR является членом фосфатидилинозитол 3-киназы-связанной киназы семейства протеинкиназ .
mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковых комплексов , комплекса mTOR 1 и комплекса mTOR 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. В частности, в качестве основного компонента обоих комплексов mTOR функционирует как серин / треониновая протеинкиназа, которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток, выживаемость клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . В качестве основного компонента mTORC2, MTOR также функционирует в качестве белка тирозин - киназы , который способствует активации рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 рецепторов . mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета .
Открытие
Рапа-Нуи (остров Пасхи - Чили)
Изучение TOR началось в 1960-х годах во время экспедиции на остров Пасхи (известный жители острова как Рапа-Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus , которую он очистил и первоначально сообщил, что она обладает сильным противогрибковым действием. Он уместно назвал его рапамицином, отметив его первоначальный источник и активность (Sehgal et al., 1975). Однако ранние испытания показали, что рапамицин также обладает сильным иммунодепрессивным и цитостатическим противораковым действием. Рапамицин первоначально не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Wyeth-Ayerst поддержал усилия Сегала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до утверждения FDA, как рапамицин работал, оставалось совершенно неизвестным. История открытия и ранних исследований рапамицина была рассказана в эпизоде «Грязный наркотик и ванна с мороженым» на подкасте Radiolab .
Последующая история
Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований натурального продукта рапамицина, проведенных Джозефом Хейтманом , Рао Моввой и Майклом Н. Холлом , а также Стюартом Л. Шрайбером , Дэвидом М. Сабатини и Робертом Т. Абрахамом. В 1993 году Джордж Ливи и Майкл Н. Холл независимо клонировали гены, которые опосредуют токсичность рапамицина для грибов, известные как гены TOR / DRR. Однако молекулярная мишень комплекса FKBP12-рапамицин у млекопитающих не была известна. В 1994 году Стюарт Л. Шрайбер , Дэвид М. Сабатини и Роберт Т. Абрахам независимо друг от друга открыли белок, который напрямую взаимодействует с FKBP12-рапамицином, который стал известен как mTOR из-за его гомологии с генами TOR / DRR дрожжей.
Рапамицин останавливает активность грибов в фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах . Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. Интерес к рапамицину возобновился после открытия структурно родственного иммунодепрессивного природного продукта FK506 в 1987 году. В 1989–90 годах было определено, что FK506 и рапамицин ингибируют пути передачи сигналов рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2 , соответственно. Два природных продукта были использованы для обнаружения белков, связывающих FK506 и рапамицин, включая FKBP12, и для получения доказательств того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функций, которые нацелены на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из Merck, которые продемонстрировали, что FK506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты. Эти исследования предполагают, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предполагают, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада.
В 1991 г. кальциневрин был идентифицирован как мишень для FKBP12-FK506. Что касается FKBP12-рапамицина, то оставалось загадкой до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили FKBP12 в качестве мишени для рапамицина и вовлекли TOR1 и TOR2 в качестве мишеней для FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах, за которыми последовали исследования в 1994 году, когда несколько групп, работавших независимо друг от друга. , открыли киназу mTOR как ее прямую мишень в тканях млекопитающих. Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевой мишенью генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2 ), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл идентифицировали в августе 1991 и мае 1993 года. Независимо от этого Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили об одних и тех же генах, которые они назвали доминантной устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2) , в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.
Белок, теперь называемый mTOR, был первоначально назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини; FRAP1 использовался в качестве официального генного символа у людей. Из-за этих разных названий mTOR, который впервые был использован Робертом Т. Абрахамом, все чаще стал использоваться сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах. Джо Хейтман, Рао Мовва и Майк Холл назвали это TOR, цель рапамицина. Первоначально TOR был обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, поскольку TOR означает дверной проем или ворота на немецком языке, а город Базель когда-то был окружен стеной, перемежающейся ворота в город, в том числе знаменитый Спалентор . «mTOR» первоначально означал «мишень рапамицина у млекопитающих», но значение «m» позже было изменено на «механистический». Точно так же с последующими открытиями TOR рыб-зебр был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana - AtTOR, а TOR дрозофилы - dTOR. В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 на mTOR, что означает механистическую мишень рапамицина.
Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли дверь к молекулярным и физиологическим исследованиям того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитическое влияние на развитие области химической биологии, где малые молекулы используются в качестве зондов биология.
Функция
mTOR интегрирует входные данные от вышестоящих путей , включая инсулин , факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ) и аминокислоты . mTOR также определяет клеточные уровни питательных веществ, кислорода и энергии. Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играет важную роль в функционировании тканей, включая печень, мышцы, белую и коричневую жировую ткань и мозг, и не регулируется при заболеваниях человека, таких как диабет , ожирение , депрессия. , и некоторые виды рака . Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь со своим внутриклеточным рецептором FKBP12 . FKBP12 - рапамицин комплекс связывается непосредственно к FKBP12-рапамицину Binding (FRB) домену МРМА, препятствуя его активность.
Комплексы
mTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. Два комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, что влияет на их активацию и функцию. После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосом, где он затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот.
mTORC1
mTOR Комплекс 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR ( Raptor ), летального для млекопитающих с белком 8 SEC13 ( mLST8 ) и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR . Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. Активность mTORC1 регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L- лейцином и β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом .
mTORC2
Комплекс mTOR 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR ( RICTOR ), MLST8 и белка 1, взаимодействующего с активируемой стрессом протеинкиназы млекопитающих ( mSIN1 ). Было показано, что mTORC2 действует как важный регулятор актинового цитоскелета посредством стимуляции F- актиновых стрессовых волокон, паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы Cα ( PKCα ). mTORC2 также фосфорилирует серин / треониновую протеинкиназу Akt / PKB по остатку серина Ser473, тем самым влияя на метаболизм и выживаемость. Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозиновой протеинкиназы и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор инсулина (InsR) по тирозиновым остаткам Tyr1131 / 1136 и Tyr1146 / 1151, соответственно, что приводит к полной активации IGF. -IR и InsR.
Ингибирование рапамицином
Рапамицин ингибирует mTORC1, и это, по-видимому, обеспечивает большинство положительных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Рапамицин оказывает более сложное действие на mTORC2, подавляя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает симптомы, похожие на диабетические, в виде снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину.
Эксперименты по делеции генов
Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов, и было обнаружено, что они вызывают следующие фенотипы:
- NIP7 : нокдаун снижает активность mTORC2, на что указывает снижение фосфорилирования субстратов mTORC2.
- RICTOR : сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует индуцированное фактором роста фосфорилирование PKC. Конститутивная делеция Rictor у мышей приводит к эмбриональной летальности, в то время как тканеспецифическая делеция приводит к множеству фенотипов; Обычным фенотипом делеции Rictor в печени, белой жировой ткани и бета-клетках поджелудочной железы является системная непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность в одной или нескольких тканях. Снижение экспрессии Rictor у мышей снижает продолжительность жизни самцов, но не самок.
- mTOR: Ингибирование mTORC1 и mTORC2 с помощью PP242 [2- (4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3-ил) -1H-индол-5-ол] приводит к аутофагии или апоптоз ; ингибирование mTORC2 в одиночку путем PP242 предотвращает фосфорилирование Ser-473 на сайте AKT и аресты клеток в G1 фазе от клеточного цикла . Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни.
- PDK1 : нокаут смертельный; гипоморфный аллель приводит к меньшему объему органа и размеру организма, но нормальной активации AKT.
- AKT : Нокаутные мыши испытывают спонтанный апоптоз ( AKT1 ), тяжелый диабет ( AKT2 ), малый мозг ( AKT3 ) и дефицит роста (AKT1 / AKT2). Мыши, гетерозиготные по AKT1, имеют увеличенную продолжительность жизни.
- TOR1, ортолог mTORC1 S. cerevisiae , является регулятором как углеродного, так и азотного метаболизма; Штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также доступность углерода, что указывает на то, что он является ключевым преобразователем питания дрожжей.
Клиническое значение
Старение
Снижение активности TOR было обнаружено увеличение продолжительности жизни в S.cerevisiae , , С. Элеганс , и дрозофилы . Было подтверждено, что ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей.
Предполагается , что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорийности и метионин ограничения, вызывают расширение продолжительности жизни за счет снижения активности MTOR. Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может усиливаться во время старения, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может частично действовать, блокируя это увеличение. Альтернативная теория заключается в том, что передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии , и хотя высокая передача сигналов mTOR хороша в раннем возрасте, она поддерживается на недопустимо высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и метионина может частично действовать за счет ограничения уровней незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. Было показано, что введение лейцина в мозг крысы снижает потребление пищи и массу тела за счет активации пути mTOR в гипоталамусе.
Согласно теории старения со свободными радикалами , активные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижают выработку АТФ. Впоследствии через АТФ-чувствительную AMPK путь mTOR ингибируется, а синтез потребляющего АТФ белка подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому . Следовательно, увеличивается доля поврежденных белков. Более того, нарушение mTORC1 напрямую подавляет митохондриальное дыхание . Этим положительным реакциям на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди других факторов) стимулирует удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии .
mTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). Интерлейкин 1 альфа (IL1A) обнаруживается на поверхности стареющих клеток, где он способствует выработке факторов SASP из-за петли положительной обратной связи с NF-κB. Трансляция мРНК для IL1A сильно зависит от активности mTOR. Активность mTOR увеличивает уровни IL1A, опосредованного MAPKAPK2 . Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает разрушение этим белком транскриптов многих компонентов факторов SASP.
Рак
Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR значительно способствует инициированию и развитию опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR не регулируется при многих типах рака, включая рак груди, простаты, легких, меланомы, мочевого пузыря, мозга и почек. Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных - мутации в гене супрессора опухолей PTEN . Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, препятствуя действию PI3K , вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR не регулируется при многих раковых заболеваниях в результате повышенной активности PI3K или Akt . Сходным образом сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1 , S6K и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака. Кроме того, мутации в белках TSC, которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза , которое проявляется в виде доброкачественных поражений и увеличивает риск почечно-клеточного рака .
Было показано, что увеличение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом благодаря его влиянию на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагию . Постоянно активированный mTOR обеспечивает клетки карциномы кислородом и питательными веществами, увеличивая трансляцию HIF1A и поддерживая ангиогенез . mTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержания их повышенной скорости роста - активации гликолитического метаболизма . Akt2 , субстрат mTOR, в частности mTORC2 , усиливает экспрессию гликолитического фермента PKM2, тем самым способствуя эффекту Варбурга .
Нарушения центральной нервной системы / функции мозга
Аутизм
mTOR участвует в сбое механизма «обрезки» возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра .
Болезнь Альцгеймера
Передача сигналов mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (БА) в нескольких аспектах, предполагая ее потенциальную роль в качестве фактора прогрессирования заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге с БА. Например, посмертные исследования головного мозга человека с БА выявили нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR. Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с присутствием растворимых амилоидных бета (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два отличительных признака заболевания, бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки, соответственно. Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K / AKT , который, в свою очередь, активирует mTOR. Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. Клетки яичника китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, и гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. Эти исследования in vitro предполагают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR.
В соответствии с данными, наблюдаемыми in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно увеличиваются в коре и гиппокампе на животных моделях БА по сравнению с контролем. Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в моделях AD на животных устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. Кроме того, при инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR. Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, которое отделяется от гиперактивности mTOR и способствует ее фосфорилированию; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает индуцированную Aβ гиперактивность mTOR. Принимая во внимание эти данные, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при БА.
Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из отличительных признаков БА. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет увеличения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. Также было высказано предположение, что mTOR вносит вклад в патологию тау-белка, увеличивая трансляцию тау-белка и других белков.
Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти - двух процессов, которые серьезно нарушены у пациентов с БА. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание гомеостаза белков важен для нейральной пластичности и регулируется mTOR. Как избыточная, так и недостаточная продукция белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствует ухудшению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате сверхактивности mTOR, может быть уменьшен с помощью лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в влиянии на когнитивное функционирование через синаптическую пластичность. Дальнейшие доказательства активности mTOR в нейродегенерации получены из недавних открытий, демонстрирующих, что eIF2α-P, вышестоящая мишень пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого ингибирования трансляции.
Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR - негативный регулятор аутофагии; следовательно, гиперактивность передачи сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в головном мозге с БА. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза заболеваний неправильной упаковки белка, включая БА. Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона демонстрируют, что лечение рапамицином способствует выведению агрегатов хантингтина. Возможно, такое же лечение может быть полезно и для удаления отложений Aβ.
Синтез белка и рост клеток
Активация mTORC1 необходима для синтеза миофибриллярного мышечного белка и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения, так и на прием определенных аминокислот или производных аминокислот. Устойчивая инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время мышечного истощения в пожилом возрасте, раковой кахексии и атрофии мышц из-за отсутствия физической активности . Активация mTORC2, по-видимому, опосредует разрастание нейритов в дифференцированных клетках нейро2а мыши . Прерывистая активация mTOR в префронтальных нейронах β-гидрокси β-метилбутиратом ингибирует возрастное когнитивное снижение, связанное с обрезкой дендритов у животных, что также наблюдается у людей.
• PA: фосфатидная кислота
• mTOR: механистическая мишень рапамицина
• AMP: аденозинмонофосфат
• ATP: аденозинтрифосфат
• AMPK: AMP-активированная протеинкиназа
• PGC-1α: рецептор-1α-рецептор, активируемый пероксисомами
• Коактиватор гамма-рецептора S6K1: киназа p70S6
• 4EBP1: эукариотический фактор инициации трансляции 4E-связывающий белок 1
• eIF4E: эукариотический фактор инициации трансляции 4E
• RPS6: рибосомный белок S6
• eEF2: эукариотический фактор элонгации 2
• RE: упражнения с отягощениями ; EE: упражнения на выносливость
• Myo: миофибриллярные ; Мито: митохондрии
• AA: аминокислоты
• HMB: β-гидрокси β-метилмасляная кислота
• ↑ означает активацию
• Τ означает ингибирование
Повреждение лизосом подавляет mTOR и вызывает аутофагию
Активный mTOR C1 расположен на лизосомах . mTOR ингибируется, когда лизосомная мембрана повреждена различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как вторгающиеся бактерии , проникающие через мембрану химические вещества, дающие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать, используя проницаемые через мембрану предшественники дипептидов, которые полимеризуются в лизосомах), амилоидный белок агрегаты (см. выше раздел о болезни Альцгеймера ) и цитоплазматические органические или неорганические включения, включая кристаллы уратов и кристаллический кремнезем . Процесс инактивации mTOR после лизосомы / эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. В основе GALTOR лежит галектин-8 , член суперсемейства связывания β-галактозидов цитозольных лектинов, называемых галектинами , который распознает повреждение лизосомной мембраны путем связывания с экспонированными гликанами на люменальной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны, Galectin-8 , который обычно ассоциируется с МРМОМ под гомеостатическими условиями, уже не взаимодействует с МРМ , но теперь вместо связывается с SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 , ингибируя Ragulator «ы (LAMTOR1-5 комплексы) гуаниннуклеотид обмен функция -
TOR - это отрицательный регулятор аутофагии в целом, который лучше всего изучен во время реакции на голодание, то есть метаболической реакции. Однако во время повреждения лизосом ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в своей функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией, который удаляет поврежденные лизосомы. На этой стадии другой галектин , galectin-3 , взаимодействует с TRIM16, чтобы направлять селективную аутофагию поврежденных лизосом. TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1 ) других комплексов ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ), инициирующих аутофагию , многие из которых находятся под отрицательным контролем mTOR напрямую, например, комплекс ULK1-ATG13, или косвенно, такие как компоненты PI3K класса III (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования ULK1, когда это не ингибируется mTOR. Эта аутофагия -Умеют компоненты физически и функционально связать друг с другом интеграции всех процессов , необходимой для формирования autophagosomal: (I) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 сложных ассоциат с LC3B / GABARAP конъюгацией техникой путем прямых взаимодействий между FIP200 / RB1CC1 и ATG16L1 , (II) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 комплекс ассоциируется с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 через прямые взаимодействия между ATG13 «с доменом HORMA и ATG14 , (III) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P , ферментативный продукт класс III PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14 . Таким образом, инактивация mTOR, инициируемая через GALTOR при повреждении лизосом, плюс одновременная активация через галектин-9 (который также распознает нарушение лизосомной мембраны) AMPK, который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( ULK1 , Beclin 1 ) перечисленных выше систем аутофагии и дополнительно инактивирует mTORC1, способствует сильной индукции аутофагии и аутофагическому удалению поврежденных лизосом.
Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. ATG16L1 обладает внутренней аффинностью связывания с убиквитином ); в то время как убиквитинирования с помощью гликопротеина-специфического FBXO27-наделенный убиквитин лигазы нескольких повреждений, подвергшихся воздействию гликозилированного лизосомных мембранных белков , таких как LAMP1 , LAMP2 , GNS / N-ацетилглюкозамина-6-сульфатазы , TSPAN6 / тетраспанины-6 , PSAP / просапозина , и TMEM192 / трансмембранный белок 192 может вносить вклад в выполнение лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62 / SQSTM1 , который задействуется во время лизофагии, или другие функции, которые предстоит определить.
Склеродермия
Склеродермия , также известная как системный склероз , представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся склерозированием кожи ( дермы ), которое в более тяжелых формах поражает внутренние органы. mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, а блокада пути mTORC изучается в качестве лечения склеродермии.
Ингибиторы mTOR в качестве терапии
Трансплантация
Ингибиторы mTOR, например рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантата .
Болезнь накопления гликогена
В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) может увеличиваться в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена, которая включает накопление гликогена в мышцах.
Противораковые
Для лечения рака человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус . Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточную карциному (темсиролимус) и рак поджелудочной железы , рак груди и почечно-клеточную карциному (эверолимус). Полный механизм этих агентов не ясен, но считается , что они функцией, ослабляя опухоль ангиогенез и вызывая ухудшение в / переходе G1 S .
Против старения
Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения / профилактики некоторых возрастных состояний, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . После кратковременного лечения ингибиторами mTOR дактолизибом и эверолимусом у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) в течение года наблюдалось снижение числа инфекций.
Сообщалось, что различные природные соединения, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростильбен , ингибируют mTOR при нанесении на изолированные клетки в культуре. Пока нет высококачественных доказательств того, что эти вещества подавляют передачу сигналов mTOR или увеличивают продолжительность жизни при приеме людьми в качестве пищевых добавок , несмотря на обнадеживающие результаты у таких животных, как дрозофилы и мыши. Различные испытания продолжаются.
Взаимодействия
Было показано, что механистическая мишень рапамицина взаимодействует с:
использованная литература
дальнейшее чтение
- Сакстон Р.А., Сабатини Д.М. (март 2017 г.). «Сигнализация mTOR при росте, метаболизме и болезнях» . Cell . 168 (6): 960–976. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.02.004 . PMC 5394987 . PMID 28283069 .
внешние ссылки
- mTOR + белок в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- «Путь передачи сигналов mTOR в базе данных взаимодействия путей» . Национальный институт рака. Архивировано из оригинала на 2013-03-18 . Проверено 18 октября 2015 .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P42345 (серин / треонин-протеинкиназа mTOR) в PDBe-KB .
