mTORC1 - mTORC1

mTOR
5h64.jpg
Гетеромер mTORC1, человек
Идентификаторы
Условное обозначение MTOR
Альт. символы FRAP, FRAP2, FRAP1
Ген NCBI 2475
HGNC 3942
OMIM 601231
RefSeq NM_004958
UniProt P42345
Прочие данные
Номер ЕС 2.7.11.1
Locus Chr. 1 стр.
RPTOR
Идентификаторы
Условное обозначение RPTOR
Альт. символы КОГ1, МИП1
Ген NCBI 57521
HGNC 30287
OMIM 607130
RefSeq NM_001163034.1
UniProt Q8N122
Прочие данные
Locus Chr. 17 q25,3

mTORC1 , также известный как мишень рапамицина 1 для млекопитающих или механистическая мишень комплекса 1 рапамицина , представляет собой белковый комплекс, который функционирует как сенсор питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка.

mTOR Комплекс 1 (mTORC1) состоит из самого mTOR , регуляторно-ассоциированного белка mTOR (обычно известного как raptor), летального для млекопитающих с белком 8 SEC13 ( MLST8 ), PRAS40 и DEPTOR . Этот комплекс воплощает в себе классические функции mTOR, а именно как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и регулятор синтеза белка. Активность этого комплекса регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L- лейцином и β-гидрокси β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом .

Роль mTORC1 заключается в активации трансляции белков. Чтобы клетки могли расти и размножаться за счет производства большего количества белков, клетки должны гарантировать, что у них есть ресурсы, доступные для производства белка. Таким образом, для продукции белка и, следовательно, активации mTORC1 клетки должны иметь адекватные энергетические ресурсы, доступность питательных веществ, изобилие кислорода и подходящие факторы роста, чтобы началась трансляция мРНК.

Активация на лизосоме

Активация mTORC1 на лизосоме .

Комплекс ТСК

Почти все переменные, необходимые для синтеза белка, влияют на активацию mTORC1, взаимодействуя с белковым комплексом TSC1 / TSC2. TSC2 представляет собой белок, активирующий GTPase ( GAP ). Его активность GAP взаимодействует с G-белком, называемым Rheb, путем гидролиза GTP активного комплекса Rheb-GTP, превращая его в неактивный комплекс Rheb-GDP. Активный Rheb-GTP активирует mTORC1 неосвещенными путями. Таким образом, многие пути, которые влияют на активацию mTORC1, делают это через активацию или инактивацию гетеродимера TSC1 / TSC2 . Этот контроль обычно осуществляется путем фосфорилирования комплекса. Это фосфорилирование может привести к диссоциации димера и потере его активности GAP, или фосфорилирование может вызвать усиление активности GAP гетеродимера, в зависимости от того, какой аминокислотный остаток становится фосфорилированным. Таким образом, сигналы, которые влияют на активность mTORC1, осуществляются через активацию или инактивацию комплекса TSC1 / TSC2 перед mTORC1.

Комплекс Рагулятор-Тряпка

mTORC1 взаимодействует с комплексом Ragulator-Rag на поверхности лизосомы в ответ на уровни аминокислот в клетке. Даже если клетка обладает достаточной энергией для синтеза белка, если в ней нет аминокислотных строительных блоков для белков, синтеза белка не произойдет. Исследования показали, что снижение уровня аминокислот подавляет передачу сигналов mTORC1 до такой степени, что для функционирования mTORC1 необходимы как энергетическое изобилие, так и аминокислоты. Когда аминокислоты вводятся в лишенную клетку, присутствие аминокислот заставляет гетеродимеры Rag GTPase переходить в их активную конформацию. Активные гетеродимеры Rag взаимодействуют с хищником, локализуя mTORC1 на поверхности поздних эндосом и лизосом, где расположен Rheb-GTP. Это позволяет mTORC1 физически взаимодействовать с Rheb. Таким образом, аминокислотный путь, а также путь фактора роста / энергии сходятся на эндосомах и лизосомах. Таким образом, комплекс Ragulator-Rag рекрутирует mTORC1 в лизосомы для взаимодействия с Rheb.

Регуляция комплекса Рагулятор-Тряпка

Ветоши деятельность регулируется по крайней мере , два высоко консервативных комплексов: в «GATOR1» комплекс , содержащий DEPDC5 , NPRL2 и NPRL3 и «» GATOR2" комплекс , содержащий Mios , WDR24 , WDR59 , Seh1L , Sec13 GATOR1 ингибирует Ветошь (это. GTPase- активирующий белок для субъединиц Rag A / B) и GATOR2 активирует Rags, ингибируя DEPDC5 .

Передача сигналов в восходящем направлении

Общий путь mTORC1.

Рецепторные тирозинкиназы

Akt / PKB путь

Инсулиноподобные факторы роста могут активировать mTORC1 через сигнальный путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) - Akt / PKB . В конечном итоге Akt фосфорилирует TSC2 по остатку серина 939, остатку серина 981 и остатку треонина 1462. Эти фосфорилированные сайты будут привлекать цитозольный заякоренный белок 14-3-3 к TSC2, разрушая димер TSC1 / TSC2. Когда TSC2 не связан с TSC1, TSC2 теряет свою активность GAP и больше не может гидролизовать Rheb-GTP. Это приводит к продолжающейся активации mTORC1, позволяя синтезировать белок посредством передачи сигналов инсулина.

Akt также фосфорилирует PRAS40, вызывая его отпадение от белка Raptor, расположенного на mTORC1. Поскольку PRAS40 предотвращает рекрутирование Raptor субстратов 4E-BP1 и S6K1 mTORC1 , его удаление позволит двум субстратам быть задействованными в mTORC1 и, таким образом, активироваться таким образом.

Кроме того, поскольку инсулин является фактором, который секретируется бета-клетками поджелудочной железы при повышении уровня глюкозы в крови, его передача сигналов обеспечивает наличие энергии для синтеза белка. В петле отрицательной обратной связи по передаче сигналов mTORC1 S6K1 способен фосфорилировать рецептор инсулина и подавлять его чувствительность к инсулину. Это имеет большое значение при сахарном диабете , вызванном инсулинорезистентностью .

Путь MAPK / ERK

Митогены, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 ( IGF1 ), могут активировать путь MAPK / ERK , который может ингибировать комплекс TSC1 / TSC2, активируя mTORC1. В этом пути G-белок Ras связан с плазматической мембраной через фарнезильную группу и находится в неактивном состоянии GDP. При связывании фактора роста с соседней рецепторной тирозинкиназой адаптерный белок GRB2 связывается со своими доменами SH2 . Это задействует GEF, называемый Sos, который активирует белок Ras G. Рас активирует Raf (MAPKKK), который активирует Mek (MAPKK), который активирует Erk (MAPK). Эрк может активировать RSK . Erk будет фосфорилировать сериновый остаток 644 на TSC2, тогда как RSK будет фосфорилировать сериновый остаток 1798 на TSC2. Эти фосфорилирования вызовут распад гетеродимера и не позволят ему дезактивировать Rheb, который поддерживает активность mTORC1.

Было также показано , что RSK фосфорилирует хищника , что помогает ему преодолевать ингибирующие эффекты PRAS40 .

Wnt путь

Путь Wnt отвечает за рост и пролиферацию клеток во время развития организма; таким образом, можно предположить, что активация этого пути также активирует mTORC1. Активация пути Wnt ингибирует киназу гликогенсинтазы 3 бета ( GSK3B ). Когда путь Wnt не активен, GSK3 beta может фосфорилировать TSC2 по двум сериновым остаткам 1341 и 1337 в сочетании с AMPK, фосфорилирующим сериновый остаток 1345. Было обнаружено, что AMPK требуется для первого фосфорилирования остатка 1345, прежде чем GSK3 beta сможет фосфорилируют целевые сериновые остатки. Это фосфорилирование TSC2 активировало бы этот комплекс, если бы GSK3 beta был активен. Поскольку путь Wnt ингибирует передачу сигналов GSK3, активный путь Wnt также участвует в пути mTORC1. Таким образом, mTORC1 может активировать синтез белка для развивающегося организма.

Цитокины

Цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), могут индуцировать активность mTOR через IKK beta, также известную как IKK2 . IKK beta может фосфорилировать TSC1 по остатку 487 серина и TSC1 по остатку серина 511. Это вызывает распад гетеродимерного комплекса TSC, сохраняя Rheb в его активном GTP-связанном состоянии.

Энергия и кислород

Энергетический статус

Для того чтобы трансляция имела место, необходимо присутствие обильных источников энергии, особенно в форме АТФ . Если эти уровни АТФ отсутствуют из-за его гидролиза в другие формы, такие как АМФ , и отношение АМФ к молекулам АТФ становится слишком высоким, AMPK активируется. AMPK будет продолжать ингибировать пути потребления энергии, такие как синтез белка.

AMPK может фосфорилировать TSC2 по остатку серина 1387, который активирует GAP-активность этого комплекса, вызывая гидролиз Rheb-GTP в Rheb-GDP. Это инактивирует mTORC1 и блокирует синтез белка по этому пути.

AMPK может также фосфорилировать Raptor по двум остаткам серина. Этот фосфорилированный Raptor рекрутирует 14-3-3 для связывания с ним и не позволяет Raptor быть частью комплекса mTORC1. Поскольку mTORC1 не может рекрутировать свои субстраты без Raptor, синтез белка через mTORC1 не происходит.

LKB1, также известный как STK11 , является известным супрессором опухолей, который может активировать AMPK. Дополнительные исследования этого аспекта mTORC1 могут помочь пролить свет на его сильную связь с раком.

Гипоксический стресс

Когда уровень кислорода в клетке низкий, он ограничивает расход энергии за счет ингибирования синтеза белка. Под гипоксических условиях, индуцируемый гипоксией фактор один альфа ( HIF1A ) будет стабилизировать и активировать транскрипцию REDD1, также известный как DDIT4 . После трансляции этот белок REDD1 будет связываться с TSC2, что предотвращает ингибирование 14-3-3 комплекса TSC. Таким образом, TSC сохраняет свою активность GAP по отношению к Rheb, в результате чего Rheb остается связанным с GDP, а mTORC1 остается неактивным.

Из-за отсутствия синтеза АТФ в митохондриях при гипоксическом стрессе или гипоксии AMPK также становится активным и, таким образом, ингибирует mTORC1 через свои процессы.

Сигнализация в нисходящем направлении

Рецепторные тирозинкиназы и mTORC1.

mTORC1 активирует транскрипцию и трансляцию посредством взаимодействия с p70-S6 киназой 1 (S6K1) и 4E-BP1 , белком, связывающим эукариотический фактор инициации 4E (eIF4E). Их передача сигналов будет сходиться в комплексе инициации трансляции на 5'-конце мРНК. , и таким образом активировать перевод.

4E-BP1

Активированный mTORC1 будет фосфорилировать ингибитор трансляции 4E-BP1 , высвобождая его из эукариотического фактора инициации трансляции 4E ( eIF4E ). eIF4E теперь может свободно присоединяться к эукариотическому фактору инициации трансляции 4G ( eIF4G ) и эукариотическому фактору инициации трансляции 4A ( eIF4A ). Затем этот комплекс связывается с 5'-кэпом мРНК и задействует фактор инициации эукариотической трансляции геликазы A (eIF4A) и его кофактор, фактор инициации эукариотической трансляции 4B ( eIF4B ). Хеликаза требуется , чтобы удалить шпильки петли , которые возникают в 5' - нетранслируемых областях из мРНКа , которые предотвращают преждевременный перевод белков. После того, как комплекс инициации собран на 5'-кэпе мРНК, он будет задействовать малую субъединицу рибосомы 40S, которая теперь способна сканировать стартовый сайт стартового кодона AUG , потому что шпилька была уничтожена геликазой eIF4A. Как только рибосома достигает кодона AUG, можно начинать трансляцию.

S6K

Гипофосфорилированный S6K расположен на каркасном комплексе eIF3 . Активный mTORC1 привлекается к каркасу и, оказавшись там, фосфорилирует S6K, чтобы сделать его активным.

mTORC1 фосфорилирует S6K1 по крайней мере по двум остаткам, причем наиболее критическая модификация происходит по остатку треонина (T389). Это событие стимулирует последующее фосфорилирование S6K1 с помощью PDPK1 . Активный S6K1, в свою очередь, может стимулировать инициирование синтеза белка за счет активации рибосомного белка S6 (компонента рибосомы ) и eIF4B, заставляя их привлекаться к комплексу предварительной инициации.

Активный S6K может связываться с каркасным белком SKAR, который может быть задействован в комплексах соединений экзонов ( EJC ). Комплексы соединения экзонов охватывают область мРНК, где два экзона соединяются после сплайсинга интрона . Как только S6K связывается с этим комплексом, происходит повышенная трансляция этих участков мРНК.

S6K1 также может участвовать в петле положительной обратной связи с mTORC1, фосфорилируя отрицательный регуляторный домен mTOR по двум сайтам; фосфорилирование в этих сайтах, по-видимому, стимулирует активность mTOR.

S6K также может фосфорилировать смерть 4 (запрограммированная клеток Pdcd4 ), который помечает его деградацию по убиквитинлигазам беты-TrCP ( Белтелерадиокомпания ). PDCD4 представляет собой опухолевый супрессор, который связывается с eIF4A и предотвращает его включение в комплекс инициации.

Роль в болезнях и старении

Связь mTOR со старением была обнаружена в 2001 году, когда ортолог S6K, SCH9, был удален в S. cerevisiae , что удвоило продолжительность его жизни. Это значительно повысило интерес к восходящей сигнализации и mTORC1. Таким образом, исследования по ингибированию mTORC1 были выполнены на модельных организмах C. elegans , плодовых мух и мышей. Ингибирование mTORC1 показало значительное увеличение продолжительности жизни у всех модельных видов.

На основании восходящей передачи сигналов mTORC1 наблюдалась четкая взаимосвязь между потреблением пищи и активностью mTORC1. В частности, потребление углеводов активирует mTORC1 через путь инсулинового фактора роста . Кроме того, потребление аминокислот будет стимулировать mTORC1 через аминокислотный путь с разветвленной цепью / Rag. Таким образом, диетическое ограничение ингибирует передачу сигналов mTORC1 через оба восходящих пути mTORC, которые сходятся на лизосоме .

Было показано, что ограничение в питании значительно увеличивает продолжительность жизни в человеческой модели макак-резусов, а также защищает от их возрастного снижения. В частности, у макак-резусов на диете с ограничением калорий был значительно меньше шансов на развитие сердечно-сосудистых заболеваний , диабета , рака и возрастного когнитивного снижения, чем у тех обезьян, которые не были помещены на диету с ограничением калорий.

Аутофагия

Аутофагия является основным путем деградации в эукариотических клетках и имеет важное значение для удаления поврежденных органелл с помощью макроаутофагии или белков и более мелких клеточных остатков с помощью микроаутофагии из цитоплазмы . Таким образом, аутофагия - это способ клетки перерабатывать старые и поврежденные материалы, расщепляя их на более мелкие компоненты, что позволяет повторно синтезировать новые и более здоровые клеточные структуры. Таким образом, аутофагия может удалять белковые агрегаты и поврежденные органеллы, что может привести к клеточной дисфункции.

После активации mTORC1 фосфорилирует связанный с аутофагией белок 13 (Atg 13), предотвращая его попадание в киназный комплекс ULK1 , который состоит из Atg1 , Atg17 и Atg101. Это предотвращает рекрутирование структуры в преаутофагосомную структуру плазматической мембраны , ингибируя аутофагию.

Способность mTORC1 подавлять аутофагию и в то же время стимулировать синтез белка и рост клеток может приводить к накоплению поврежденных белков и органелл, что способствует повреждению на клеточном уровне. Поскольку аутофагия с возрастом уменьшается, активация аутофагии может способствовать долголетию у людей. Проблемы с правильными процессами аутофагии связаны с диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком.

Лизосомные повреждения

mTORC1 располагается на лизосомах и ингибируется при повреждении лизосомальной мембраны посредством белкового комплекса, называемого GALTOR. GALTOR содержит галектин-8 , цитозольный лектин, который распознает поврежденные лизосомные мембраны путем связывания с открытыми гликоконъюгатами, обычно обращенными к просвету лизосомы. В гомеостатических условиях галектин-8 связывается с активным mTOR. После повреждения мембраны галектин-8 больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого переключается на комплексы, содержащие SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 (компонент Ragulator), тем самым подавляя m TOR , ингибирование mTOR, в свою очередь, активирует аутофагию и запускает программу контроля качества, которая удаляет поврежденные лизосомы, называемые лизофагией,

Активные формы кислорода

Активные формы кислорода могут повредить ДНК и белки в клетках. Большинство из них возникает в митохондриях .

Делеция гена TOR1 у дрожжей увеличивает клеточное дыхание в митохондриях за счет усиления трансляции митохондриальной ДНК, которая кодирует комплексы, участвующие в цепи переноса электронов . Когда эта электронно-транспортная цепь не так эффективна, невосстановленные молекулы кислорода в коре митохондрий могут накапливаться и начать производить активные формы кислорода. Важно отметить, что как раковые клетки, так и клетки с более высокими уровнями mTORC1 в большей степени полагаются на гликолиз в цитозоле для производства АТФ, а не на окислительное фосфорилирование во внутренней мембране митохондрий.

Было также показано, что ингибирование mTORC1 увеличивает транскрипцию гена NFE2L2 ( NRF2 ), который является фактором транскрипции, который способен регулировать экспрессию элементов электрофильного ответа, а также антиоксидантов в ответ на повышенные уровни активных форм кислорода.

Хотя AMPK-индуцированная eNOS, как было показано, регулирует mTORC1 в эндотелии. В отличие от других типов клеток в эндотелии eNOS индуцирует mTORC1, и этот путь необходим для митохондриального биогенеза.

Стволовые клетки

Доказано, что сохранение стволовых клеток в организме помогает предотвратить преждевременное старение . Активность mTORC1 играет решающую роль в росте и пролиферации стволовых клеток. Выбивание приводит mTORC1 в эмбриональной летальности из - за отсутствия трофобласта развития. Обработка стволовых клеток рапамицином также замедляет их пролиферацию, сохраняя стволовые клетки в их недифференцированном состоянии.

mTORC1 играет роль в дифференцировке и пролиферации гемопоэтических стволовых клеток . Было показано, что его повышенная регуляция вызывает преждевременное старение гемопоэтических стволовых клеток. И наоборот, ингибирование mTOR восстанавливает и регенерирует линию гемопоэтических стволовых клеток. Механизмы ингибирования mTORC1 пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток еще предстоит полностью выяснить.

Рапамицин клинически используется в качестве иммунодепрессанта и предотвращает пролиферацию Т-клеток и В-клеток. Парадоксально, но даже несмотря на то, что рапамицин является одобренным на федеральном уровне иммунодепрессантом , его ингибирование mTORC1 приводит к лучшему количеству и качеству Т-клеток функциональной памяти . Ингибирование mTORC1 рапамицином улучшает способность наивных Т-клеток становиться предшественниками Т-клеток памяти во время фазы роста Т-клеток. Это ингибирование также позволяет повысить качество этих Т-клеток памяти, которые становятся зрелыми Т-клетками во время фазы сокращения их развития. Ингибирование mTORC1 рапамицином также было связано с резким увеличением количества В-клеток у старых мышей, укрепляя их иммунную систему . Этот парадокс ингибирования рапамицином ответа иммунной системы связан с несколькими причинами, включая его взаимодействие с регуляторными Т-клетками .

В качестве биомолекулярной мишени

Активаторы

Упражнения с отягощениями , аминокислота L- лейцин и бета-гидрокси-бета-метилмасляная кислота (HMB), как известно, индуцируют сигнальные каскады в клетках скелетных мышц, которые приводят к фосфорилированию mTOR, активации mTORC1 и, следовательно, к инициированию синтеза миофибриллярного белка. (т.е. производство белков, таких как миозин , тайтин и актин ), тем самым способствуя гипертрофии мышц .

NMDA - антагонист рецептора кетамина было обнаружено , чтобы активировать путь mTORC1 в медиальной префронтальной коры головного мозга (MPFC) из головного мозга в качестве основного механизма вниз по течению в посредничестве его быстрого действия антидепрессивных эффектов. NV-5138 представляет собой лиганд , и модулятор из sestrin2 , лейцин аминокислоты датчика и выше по потоку от регулирующего пути mTORC1, и находится в стадии разработки для лечения депрессии . Было обнаружено, что препарат непосредственно и избирательно активирует путь mTORC1, в том числе в mPFC, и вызывает быстродействующие антидепрессивные эффекты, аналогичные эффектам кетамина.

Ингибиторы

Было высказано предположение, что несколько диетических соединений ингибируют передачу сигналов mTORC1, включая EGCG , ресвератрол , куркумин , кофеин и алкоголь .

Препараты первого поколения

Рапамицин был первым известным ингибитором mTORC1, учитывая, что mTORC1 был обнаружен как мишень для рапамицина. Рапамицин будет связываться с цитозольным FKBP12 и действовать как молекула каркаса , позволяя этому белку стыковаться с регуляторной областью FRB (область / домен связывания FKBP12-рапамицина) на mTORC1. Связывание комплекса FKBP12-рапамицин с регуляторной областью FRB ингибирует mTORC1 посредством еще не известных процессов. mTORC2 также ингибируется рапамицином в некоторых линиях и тканях клеточных культур, особенно в тех, которые экспрессируют высокие уровни FKBP12 и низкие уровни FKBP51.

Сам по себе рапамицин не очень растворим в воде и не очень стабилен, поэтому ученые разработали аналоги рапамицина, называемые рапалогами, чтобы преодолеть эти две проблемы с рапамицином. Эти препараты считаются ингибиторами mTOR первого поколения. Эти другие ингибиторы включают эверолимус и темсиролимус . По сравнению с исходным соединением рапамицином , эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1 и практически не влияет на комплекс mTORC2 . Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает терапию адоптивного переноса клеток .

Сиролимус , название препарата для рапамицина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для предотвращения отторжения трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки . В 2003 году он был одобрен в качестве стента, покрывающего расширяющиеся артерии, чтобы предотвратить сердечные приступы в будущем . В 2007 году ингибиторы mTORC1 начали одобряться для лечения таких видов рака, как почечно-клеточная карцинома . В 2008 году они были одобрены для лечения лимфомы из клеток мантии . Ингибиторы mTORC1 недавно были одобрены для лечения рака поджелудочной железы . В 2010 году они были одобрены для лечения туберозного склероза .

Препараты второго поколения

Второе поколение ингибиторов было создано для преодоления проблем с восходящей передачей сигналов при введении ингибиторов первого поколения в обработанные клетки. Одна проблема с ингибиторами mTORC1 первого поколения заключается в том, что существует петля отрицательной обратной связи от фосфорилированного S6K, которая может ингибировать RTK инсулина посредством фосфорилирования. Когда этой петли отрицательной обратной связи больше нет, вышестоящие регуляторы mTORC1 становятся более активными, чем они были бы в противном случае при нормальной активности mTORC1. Другая проблема заключается в том, что, поскольку mTORC2 устойчив к рапамицину, он также действует выше mTORC1, активируя Akt. Таким образом, передача сигналов перед mTORC1 все еще остается очень активной после его ингибирования с помощью рапамицина и рапалогов. Рапамицин и его аналоги также обладают побочными прокоагулянтными эффектами, вызванными нецелевым связыванием активированного иммунофилина FKBP12 , которые не продуцируются структурно неродственными ингибиторами mTORC, такими как гедатолизиб , WYE-687 и XL-388 .

Ингибиторы второго поколения способны связываться с АТФ-связывающим мотивом в киназном домене самого корового белка mTOR и отменять активность обоих комплексов mTOR. Кроме того, поскольку белки mTOR и PI3K находятся в одном семействе киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой (PIKK), некоторые ингибиторы второго поколения обладают двойным ингибированием в отношении комплексов mTOR, а также PI3K, который действует перед mTORC1. . С 2011 года эти ингибиторы второго поколения были в фазе II в клинических испытаниях .

Препараты третьего поколения

Третье поколение ингибиторов было создано после осознания того, что многие побочные эффекты рапамицина и аналогов рапамицина опосредованы не в результате прямого ингибирования mTORC1, а как следствие нецелевого ингибирования mTORC2. Были разработаны аналоги рапамицина, такие как DL001 , которые более селективны в отношении mTORC1, чем сиролимус, и у мышей имеют меньшие побочные эффекты. Также разрабатываются ингибиторы mTORC1, которые имеют новые механизмы действия, например пептиды, такие как PRAS40, и небольшие молекулы, такие как HY-124798 (ингибитор Rheb NR1), которые ингибируют взаимодействие mTORC1 с его эндогенным активатором Rheb . Некоторые ингибиторы транспортера глюкозы , такие как NV-5440 и NV-6297 , также являются селективными ингибиторами mTORC1.

С 1970 года было проведено более 1300 клинических испытаний ингибиторов mTOR.

использованная литература

внешние ссылки