Иммунологический адъювант - Immunologic adjuvant

Для использования в других целях см. Адъювант .

В области иммунологии , вспомогательное вещество представляет собой вещество , которое увеличивает или модулирует иммунный ответ на вакцины . Слово «адъювант» происходит от латинского слова adiuvare , означающего «помогать» или «помогать». «Иммунологический адъювант определяется как любое вещество, которое ускоряет, продлевает или усиливает антиген-специфические иммунные ответы при использовании в сочетании со специфическими антигенами вакцины ».

На заре производства вакцины значительные различия в эффективности разных партий одной и той же вакцины правильно считались вызванными загрязнением реакционных сосудов. Однако вскоре было обнаружено, что более тщательная очистка фактически снижает эффективность вакцин, а некоторые контаминанты фактически усиливают иммунный ответ.

Широко используются многие известные адъюванты, включая соли алюминия, масла и виросомы .

Обзор

Адъюванты в области иммунологии часто используются , чтобы изменить или увеличить эффект вакцины, стимулируя иммунную систему , чтобы реагировать на вакцину более энергично, и , таким образом , обеспечивая повышенную устойчивость к конкретной болезни . Адъюванты выполняют эту задачу, имитируя определенные наборы эволюционно консервативных молекул, так называемые патоген-ассоциированные молекулярные структуры , которые включают липосомы , липополисахариды , молекулярные клетки для антигенов , компоненты стенок бактериальных клеток и эндоцитозированные нуклеиновые кислоты, такие как РНК , двухцепочечная РНК. , одноцепочечная ДНК и неметилированная CpG- динуклеотид-содержащая ДНК. Поскольку иммунные системы эволюционировали, чтобы распознавать эти специфические антигенные составляющие , присутствие адъюванта в сочетании с вакциной может значительно усилить врожденный иммунный ответ на антиген за счет увеличения активности дендритных клеток , лимфоцитов и макрофагов , имитируя естественную инфекцию .

Типы

Неорганические адъюванты

Соли алюминия

Существует множество адъювантов, некоторые из которых неорганические , которые могут повышать иммуногенность . Квасцы были первой из алюминия соль используется для этой цели, но были почти полностью заменены гидроксидом алюминия и фосфатом алюминия для коммерческих вакцин. Соли алюминия являются наиболее часто используемыми адъювантами в человеческих вакцинах. Их адъювантная активность была описана в 1926 году.

Точный механизм солей алюминия остается неясным, но некоторые идеи были получены. Ранее считалось, что они функционируют как системы доставки, создавая депо, которые улавливают антигены в месте инъекции, обеспечивая медленное высвобождение, которое продолжает стимулировать иммунную систему. Однако исследования показали, что хирургическое удаление этих депо не повлияло на величину ответа IgG1 .

Квасцы могут запускать дендритные клетки и другие иммунные клетки к секреции интерлейкина 1 бета (IL ‑ 1β), иммунного сигнала, который способствует выработке антител. Квасцы прикрепляются к плазматической мембране клетки и перестраивают там определенные липиды. Приведенные к действию дендритные клетки улавливают антиген и отправляются в лимфатические узлы, где они плотно прилипают к вспомогательным Т-клеткам и предположительно вызывают иммунный ответ. Второй механизм зависит от квасцов, убивающих иммунные клетки в месте инъекции, хотя исследователи не уверены, как именно квасцы убивают эти клетки. Было высказано предположение, что умирающие клетки выделяют ДНК, которая служит иммунной сигнализацией. Некоторые исследования показали, что ДНК умирающих клеток заставляет их более плотно прилипать к вспомогательным Т-клеткам, что в конечном итоге приводит к увеличению высвобождения антител В-клетками . Независимо от механизма, квасцы не являются идеальным адъювантом, потому что они не работают со всеми антигенами (например, с малярией и туберкулезом).

Органические адъюванты

Полный адъювант Фрейнда представляет собой раствор инактивированной микобактерии туберкулеза в минеральном масле, разработанный в 1930 году. Он недостаточно безопасен для использования человеком. Версия без бактерий, представляющая собой только масло в воде, известна как неполный адъювант Фрейнда. Это помогает вакцинам высвобождать антигены в течение более длительного времени. Несмотря на побочные эффекты, его потенциальная польза привела к нескольким клиническим испытаниям.

Сквален - это встречающееся в природе органическое соединение, используемое в вакцинах для человека и животных. Сквален - это масло, состоящее из атомов углерода и водорода, вырабатываемое растениями и содержащееся во многих продуктах питания. Сквален также вырабатывается печенью человека в качестве предшественника холестерина и присутствует в кожном сале человека . MF59 представляет собой эмульсию скваленового адъюванта типа масло в воде, используемую в некоторых вакцинах для человека. Было введено более 22 миллионов доз вакцины со скваленом без каких-либо проблем с безопасностью. AS03 - еще один адъювант, содержащий сквален.

Растительный экстракт QS-21 представляет собой липосому из растительных сапонинов из квиллайя мыльного , мыльная кора дерева. Он входит в состав вакцины Shingrix, одобренной в 2017 году.

Монофосфориллипид A (MPL), детоксифицированная версия липополисахарида Salmonella minnesota , взаимодействует с рецептором TLR4 для усиления иммунного ответа. Он также входит в состав вакцины Шингрикс.

Адаптивный иммунный ответ

Чтобы понять связь между врожденным иммунным ответом и адаптивным иммунным ответом, чтобы помочь обосновать адъювантную функцию в усилении адаптивного иммунного ответа на специфический антиген вакцины, следует учитывать следующие моменты:

  • Клетки врожденного иммунного ответа, такие как дендритные клетки, поглощают патогены посредством процесса, называемого фагоцитозом .
  • Затем дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, где Т-клетки (адаптивные иммунные клетки) ждут сигналов, запускающих их активацию.
  • В лимфатических узлах дентритные клетки измельчают поглощенный патоген, а затем экспрессируют его фрагменты в виде антигена на своей клеточной поверхности, связывая их со специальным рецептором, известным как главный комплекс гистосовместимости .
  • Затем Т-клетки могут распознавать эти фрагменты и претерпевать клеточную трансформацию, приводящую к их собственной активации.
  • γδ Т-клетки обладают характеристиками как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.
  • Макрофаги также могут активировать Т-клетки аналогичным образом (но не делают это естественным образом).

Этот процесс, осуществляемый как дендритными клетками, так и макрофагами, называется презентацией антигена и представляет собой физическую связь между врожденным и адаптивным иммунными ответами.

После активации тучные клетки высвобождают гепарин и гистамин, чтобы эффективно увеличить доставку и изолировать место инфекции, чтобы позволить иммунным клеткам обеих систем очистить зону от патогенов. Кроме того, тучные клетки также выделяют хемокины, которые приводят к положительному хемотаксису других иммунных клеток как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа на инфицированную область.

Из-за разнообразия механизмов и связей между врожденным и адаптивным иммунным ответом усиленный адъювантом врожденный иммунный ответ приводит к усиленному адаптивному иммунному ответу. В частности, адъюванты могут проявлять свой иммуностимулирующий эффект в соответствии с пятью иммунно-функциональными активностями.

  • Во-первых, адъюванты могут помочь в перемещении антигенов в лимфатические узлы, где они могут распознаваться Т-клетками . Это в конечном счете приведет к большей активности Т - клеток , что приводит к повышенному зазору от возбудителя по всему организму .
  • Во-вторых, адъюванты могут обеспечивать физическую защиту антигенов, что обеспечивает длительную доставку антигена. Это означает, что организм будет подвергаться воздействию антигена в течение более длительного времени, что делает иммунную систему более устойчивой, поскольку она использует дополнительное время, регулируя выработку B- и T-клеток, необходимых для большей иммунологической памяти в адаптивном иммунном ответе.
  • В-третьих, адъюванты могут помочь увеличить способность вызывать местные реакции в месте инъекции (во время вакцинации), вызывая большее высвобождение сигналов опасности высвобождающими хемокины клетками, такими как хелперные Т-клетки и тучные клетки .
  • В-четвертых, они могут индуцировать высвобождение воспалительных цитокинов, которые помогают не только рекрутировать В- и Т-клетки в места инфекции, но также увеличивать транскрипционные события, приводящие к чистому увеличению количества иммунных клеток в целом.
  • Наконец, считается, что адъюванты усиливают врожденный иммунный ответ на антиген, взаимодействуя с рецепторами распознавания образов (PRR) на дополнительных клетках или внутри них.

Толл-подобные рецепторы

Способность иммунной системы распознавать молекулы , которые широко разделяют патогенами является, в частности, в связи с наличием иммунных рецепторов под названием Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые экспрессируются на мембраны из лейкоцитов , включая дендритные клетки , макрофаги , естественно клетки-киллеры , клетки адаптивного иммунитета (Т- и В-лимфоциты) и неиммунные клетки ( эпителиальные и эндотелиальные клетки , фибробласты ).

Связывание лигандов  - либо в форме адъюванта, используемого при вакцинации, либо в форме инвазивных компонентов во время естественной инфекции - TLR отмечает ключевые молекулярные события, которые в конечном итоге приводят к врожденным иммунным ответам и развитию антиген-специфического приобретенного иммунитета.

По состоянию на 2016 год несколько лигандов TLR находились в стадии клинической разработки или тестировались на животных моделях в качестве потенциальных адъювантов.

Медицинские осложнения

Люди

Соли алюминия, используемые во многих вакцинах для человека, считаются безопасными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов , хотя есть исследования, предполагающие роль алюминия, особенно инъецированных высокобиодоступных комплексов антиген-алюминий при использовании в качестве адъюванта, в развитии болезни Альцгеймера , большинство исследователей так считают. не поддерживает причинно-следственную связь с алюминием. Адъюванты могут сделать вакцины слишком реактогенными , что часто приводит к лихорадке . Это часто является ожидаемым результатом вакцинации и обычно контролируется у младенцев с помощью лекарств, отпускаемых без рецепта, если это необходимо.

Увеличение числа нарколепсии наблюдалось (хроническое расстройство сна) случаев у детей и подростков в Скандинавии и других европейских странах после вакцинации для решения H1N1 «свиной грипп» пандемии в 2009 году . Нарколепсия ранее была связана с HLA- подтипом DQB1 * 602, что позволило предположить, что это аутоиммунный процесс. После серии эпидемиологических исследований исследователи обнаружили, что более высокая заболеваемость коррелирует с использованием противогриппозной вакцины с адъювантом AS03 ( Pandemrix ). У вакцинированных Pandemrix риск развития болезни почти в двенадцать раз выше. Адъювант вакцины содержал витамин Е, который составлял не более дневного рациона. Витамин E увеличивает количество гипокретин- специфических фрагментов, которые связываются с DQB1 * 602 в экспериментах на клеточных культурах, что приводит к гипотезе о том, что аутоиммунитет может возникать у генетически предрасположенных людей, но клинических данных, подтверждающих эту гипотезу, нет. Третий ингредиент AS03 - полисорбат 80 . Полисорбат  80 также содержится в вакцинах от COVID-19 Oxford – AstraZeneca и Janssen .

Животные

Алюминиевые адъюванты вызывают гибель двигательных нейронов у мышей при инъекции непосредственно на позвоночник в области загривка шеи, а водно-масляные суспензии, как сообщается, повышают риск аутоиммунных заболеваний у мышей. Сквален вызывает ревматоидный артрит у крыс, уже склонных к артриту.

У кошек частота вакцино-ассоциированной саркомы (ВАШ) составляет 1–10 на десять тысяч инъекций. В 1993 г. с помощью эпидемиологических методов была установлена причинно-следственная связь между ВАШ и введением антирабической вакцины с алюминиевым адъюватом и вакцины против FeLV , а в 1996 г. для решения этой проблемы была сформирована Целевая группа по связанной с вакциной кошачьей саркоме . Однако данные противоречат друг другу в отношении того, были ли вакцины, производители или факторы связаны с саркомой.

Полемика

Сигнализация TLR

С 2006 года предположение о том, что передача сигналов TLR действует как ключевой узел в антиген-опосредованных воспалительных реакциях, было под вопросом, поскольку исследователи наблюдали опосредованные антигеном воспалительные реакции в лейкоцитах в отсутствие передачи сигналов TLR. Один исследователь обнаружил, что в отсутствие MyD88 и Trif (основные адаптерные белки в передаче сигналов TLR) они все еще были способны вызывать воспалительные реакции, увеличивать активацию Т-клеток и генерировать большее количество В-клеток с использованием обычных адъювантов ( квасцы , полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант и дикориномиколат монофосфорил-липида A / трегалозы ( адъювант Риби ).

Эти наблюдения предполагают, что, хотя активация TLR может приводить к усилению ответов антител, активация TLR не требуется для индукции усиленных врожденных и адаптивных ответов на антигены.

Исследование на механизмы , лежащие в основе сигналов TLR было значительным в понимании , почему адъюванты , используемые во время прививки так важны в увеличении адаптивные реакции иммунной системы на конкретные антигены . Однако, зная, что активация TLR не требуется для иммуностимулирующих эффектов, вызываемых обычными адъювантами, мы можем сделать вывод, что, по всей вероятности, существуют и другие рецепторы, помимо TLR, которые еще не были охарактеризованы, что открывает дверь для будущих исследований. .

Безопасность

Сообщения после первой войны в Персидском заливе связывают адъюванты вакцины против сибирской язвы с синдромом войны в Персидском заливе в американских и британских войсках. Министерство обороны США категорически опровергло эти утверждения.

Обсуждая безопасность сквалена в качестве адъюванта в 2006 году, Всемирная организация здравоохранения заявила, что «необходимо будет провести последующее наблюдение для выявления любых побочных эффектов, связанных с вакциной». ВОЗ не публиковала таких последующих действий.

Впоследствии Американский национальный центр биотехнологической информации опубликовал статью, в которой обсуждалась сравнительная безопасность вакцинных адъювантов, в которой говорилось, что «самой большой остающейся проблемой в области адъювантов является расшифровка потенциальной связи между адъювантами и редкими побочными реакциями на вакцины, такими как нарколепсия, макрофагия. миофасциит или болезнь Альцгеймера ».

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки