Наследственность аутизма - Heritability of autism

Наследуемость аутизма является долей различий в экспрессии аутизма , которые могут быть объяснены генетической изменчивостью ; если наследственность состояния высока, то считается, что это заболевание в первую очередь генетическое. Аутизм имеет прочную генетическую основу, хотя генетика аутизма сложна, и неясно, объясняется ли расстройство аутистического спектра (РАС) в большей степени межгенными взаимодействиями или редкими мутациями с серьезными последствиями.

Ранние исследования близнецов оценили наследственность аутизма более чем в 90%; Другими словами, 90% различий между аутичными и неаутичными людьми обусловлены генетическими эффектами. Однако это может быть переоценкой: необходимы новые данные о близнецах и модели со структурной генетической изменчивостью. Когда только один идентичный близнец страдает аутизмом, другой часто имеет проблемы с обучением или социальные проблемы. Для взрослых братьев и сестер вероятность наличия одной или нескольких черт более широкого фенотипа аутизма может достигать 30%, что намного выше, чем вероятность в контрольной группе.

Анализ генетической связи не дал результатов; многие анализы ассоциаций не имели достаточной силы. Для каждого аутичного человека могут быть причастны мутации более чем в одном гене. Мутации в разных наборах генов могут быть связаны у разных аутичных людей. Могут быть значительные взаимодействия между мутациями в нескольких генах или между окружающей средой и мутировавшими генами. Идентифицировав генетические маркеры, унаследованные от аутизма в семейных исследованиях, были обнаружены многочисленные гены-кандидаты, большинство из которых кодируют белки, участвующие в развитии и функционировании нервной системы. Однако для большинства генов-кандидатов фактические мутации, увеличивающие вероятность аутизма, не идентифицированы. Как правило, аутизм нельзя связать с менделевской мутацией (единичного гена) или аномалиями одной хромосомы, такими как синдром ломкой Х- хромосомы или синдром делеции 22q13 .

Большое количество аутичных людей с незатронутыми членами семьи может быть результатом вариаций числа копий (CNV) - спонтанных изменений в генетическом материале во время мейоза, которые удаляют или дублируют генетический материал. Спорадические (ненаследственные) случаи были изучены для выявления кандидатных генетических локусов, участвующих в аутизме. Значительная часть аутизма может быть в высокой степени наследственной, но не наследственной: то есть мутация, вызывающая аутизм, не присутствует в родительском геноме.

Хотя доля аутизма, связанного с генетической причиной, может вырасти до 30-40% по мере улучшения разрешения массива CGH , некоторые результаты в этой области были описаны неосторожно, что, возможно, вводит общественность в заблуждение, заставляя думать, что большая часть аутизма вызвана CNVs и обнаруживается с помощью массива CGH, или что обнаружение CNV равносильно генетической диагностике. База данных проекта «Геном аутизма» содержит данные о генетической связи и CNV, которые связывают аутизм с генетическими локусами и предполагают, что может быть задействована каждая хромосома человека . Возможно, использование связанных с аутизмом субфенотипов вместо диагностики аутизма как такового может быть более полезным для определения уязвимых локусов.

Исследования близнецов

Исследования близнецов - полезный инструмент для определения наследственности заболеваний и человеческих качеств в целом. Они включают определение соответствия характеристик между однояйцевыми ( монозиготными или MZ) близнецами и между разнояйцевыми ( дизиготными или DZ) близнецами. Возможные проблемы исследования близнецов: (1) ошибки в диагностике монозиготности и (2) предположение, что социальная среда, разделяемая близнецами DZ, эквивалентна таковой у близнецов MZ.

Состояние, которое вызвано окружающей средой без генетического вмешательства, дало бы конкордантность для близнецов MZ, равную конкордантности, найденной для близнецов DZ. Напротив, состояние, которое является полностью генетическим по происхождению, теоретически даст 100% конкордантность для пар MZ и обычно намного меньше для пар DZ в зависимости от таких факторов, как количество задействованных генов и ассортативное спаривание .

Примером состояния, которое, по-видимому, имеет очень незначительное генетическое влияние, является синдром раздраженного кишечника (СРК) с конкордантностью 28% против 27% для пар MZ и DZ соответственно. Примером чрезвычайно наследуемой характеристики человека является цвет глаз с соответствием 98% для пар MZ и 7–49% для пар DZ в зависимости от возраста.

Исследования с идентичными близнецами показали, что наследственность аутизма находится в диапазоне от 36% до 95,7%, при этом соответствие более широкому фенотипу обычно обнаруживается на верхнем конце диапазона. Конкордантность аутизма у братьев и сестер и разнояйцевых близнецов составляет от 0 до 23,5%. Это более вероятно 2–4% для классического аутизма и 10–20% для более широкого спектра. Если предположить, что распространенность среди населения составляет 0,1%, риск классического аутизма у братьев и сестер в 20-40 раз больше, чем у населения в целом.

Известные исследования близнецов попытались пролить свет на наследственность аутизма.

Небольшое исследование 1977 года было первым в своем роде исследованием наследственности аутизма. В нем участвовали 10 пар DZ и 11 пар MZ, в которых по крайней мере один близнец в каждой паре демонстрировал детский аутизм. Было обнаружено соответствие 36% у близнецов MZ по сравнению с 0% для близнецов DZ. Соответствие «когнитивных аномалий» составило 82% для пар MZ и 10% для пар DZ. В 12 из 17 пар, несогласных с аутизмом, считалось, что с этим заболеванием связана биологическая опасность.

В отчете о болезни 1979 года описывалась пара идентичных близнецов, согласных с аутизмом. Близнецы развивались одинаково до 4 лет, когда одному из них спонтанно улучшилось. Другой близнец, у которого были нечастые приступы, оставался аутичным. В отчете отмечалось, что не все генетические факторы играли важную роль в развитии близнецов.

В 1985 году исследование близнецов, включенных в Реестр генетических исследований Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, обнаружило соответствие 95,7% аутизма у 23 пар близнецов MZ и 23,5% для 17 близнецов DZ.

В исследовании 1989 года скандинавские страны были проверены на наличие аутизма. Было обследовано 11 пар близнецов MZ и 10 близнецов DZ. Было обнаружено, что конкордантность аутизма составила 91% в MZ и 0% в DZ парах. Соответствие «когнитивного расстройства» составило 91% и 30% соответственно. В большинстве пар, диссонирующих по аутизму, аутичный близнец испытывал более высокий перинатальный стресс.

Образец британских близнецов был повторно исследован в 1995 году, и было обнаружено 60% конкордантности для аутизма у близнецов MZ по сравнению с 0% конкордантности для DZ. Он также обнаружил 92% соответствия для более широкого спектра в MZ по сравнению с 10% для DZ. Исследование пришло к выводу, что «акушерские опасности обычно являются следствием генетически обусловленных аномалий развития, а не независимыми этиологическими факторами».

В исследовании 1999 года изучались социальные когнитивные навыки у детей и подростков в целом. Он обнаружил «более низкое социальное познание у мужчин» и наследуемость 0,68 с более высоким генетическим влиянием у младших близнецов.

В 2000 году в исследовании изучалось взаимное социальное поведение однояйцевых близнецов в общей популяции. Было обнаружено соответствие 73% для MZ, т. Е. "Высоко наследуемой", и 37% для пар DZ.

В исследовании 2004 года изучались 16 близнецов MZ, и было обнаружено соответствие 43,75% для «строго определенного аутизма». Обнаружены нейроанатомические различия (дискордантные объемы белого и серого вещества мозжечка) между дискордантными близнецами. В аннотации отмечается, что в предыдущих исследованиях 75% близнецов, не страдающих аутизмом, демонстрировали более широкий фенотип .

Другое исследование 2004 года изучало, демонстрируют ли характерные симптомы аутизма (нарушение социального взаимодействия, коммуникативные дефициты и повторяющееся поведение) меньшую вариабельность симптомов у монозиготных близнецов по сравнению с братьями и сестрами в выборке из 16 семей. Исследование продемонстрировало значительную совокупность симптомов у близнецов. Он также пришел к выводу, что «уровни клинических признаков, наблюдаемых при аутизме, могут быть результатом в основном независимых генетических признаков».

Английское исследование близнецов, проведенное в 2006 году, показало высокую наследуемость аутичных черт в большой группе из 3400 пар близнецов.

Один критик исследований близнецов до 2006 года сказал, что они были слишком малы, и их результаты можно правдоподобно объяснить негенетическими причинами.

Исследования братьев и сестер

Исследование 99 пробандов с аутизмом, которое обнаружило конкордантность 2,9% для аутизма у братьев и сестер и от 12,4% до 20,4% для «меньшего варианта» аутизма.

Исследование 31 брата и сестры аутичных детей, 32 братьев и сестер детей с задержкой развития и 32 контрольных. Было обнаружено, что братья и сестры аутичных детей, как группа, «продемонстрировали превосходный пространственный и речевой охват, но большее, чем ожидалось, число детей плохо справлялось с заданиями по смене установок, планированию и беглости речи».

В датском исследовании 2005 года были рассмотрены "данные Центрального психиатрического реестра Дании и Датской системы регистрации актов гражданского состояния с целью изучения некоторых факторов риска аутизма, включая место рождения, место рождения родителей, возраст родителей, семейный анамнез психических расстройств и отцовство". . " Было обнаружено, что общий уровень распространенности составляет примерно 0,08%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер аутичных детей составила 1,76%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер детей с синдромом Аспергера или PDD составила 1,04%. Риск был в два раза выше, если у матери диагностировали психическое расстройство. Исследование также показало, что «риск аутизма был связан с возрастающей степенью урбанизации места рождения ребенка и с увеличением отцовского, но не материнского возраста».

Исследование 2007 года изучило базу данных, содержащую родословные 86 семей с двумя или более детьми-аутистами, и обнаружило, что у 42 детей мужского пола, рожденных третьими лицами, наблюдались симптомы аутизма, что позволяет предположить, что у родителей была 50% вероятность передачи мутации своему потомству. . Математические модели предполагают, что около 50% случаев аутизма вызваны спонтанными мутациями. Простейшей моделью было разделение родителей на два класса риска в зависимости от того, несет ли родитель уже существующую мутацию, вызывающую аутизм; это предположило, что около четверти детей-аутистов унаследовали изменение числа копий от своих родителей.

Другие семейные исследования

В исследовании 1994 года изучались личности родителей детей-аутистов с использованием родителей детей с синдромом Дауна в качестве контрольных. Используя стандартные тесты, было обнаружено, что родители аутичных детей были «более отстраненными, бестактными и невосприимчивыми» по сравнению с родителями, чьи дети не страдали аутизмом.

Исследование 1997 года обнаружило более высокий уровень социальных и коммуникативных нарушений и стереотипного поведения в семьях с множественным аутизмом.

Было обнаружено, что аутизм чаще встречается в семьях физиков, инженеров и ученых. 12,5% отцов и 21,2% дедов (как по отцовской, так и по материнской) детей с аутизмом были инженерами, по сравнению с 5% отцов и 2,5% дедушек детей с другими синдромами. Другие исследования дали аналогичные результаты. Находки такого рода привели к появлению термина «синдром компьютерщика».

Исследование братьев и родителей мальчиков-аутистов, проведенное в 2001 году, изучило фенотип с точки зрения одной из современных когнитивных теорий аутизма. Исследование показало возможность того, что более широкий фенотип аутизма может включать «когнитивный стиль» (слабую центральную согласованность), который может дать преимущества в обработке информации.

Исследование 2005 года показало положительную корреляцию между повторяющимся поведением у аутичных людей и обсессивно-компульсивным поведением у родителей. Другое исследование 2005 года было сосредоточено на подпороговых аутистических чертах среди населения в целом. Было обнаружено, что корреляция между родителями и их детьми и между супругами по социальным нарушениям или компетентности составляет около 0,4.

В отчете за 2005 год был изучен семейный психиатрический анамнез 58 пациентов с синдромом Аспергера (СА), диагностированным в соответствии с критериями DSM-IV . Трое (5%) имели родственников первой степени родства с АС. Девять (19%) имели семейный анамнез шизофрении . Тридцать пять (60%) имели семейную историю депрессии . Из 64 братьев и сестер у 4 (6,25%) был диагностирован АС.

Риск двойникования

Было высказано предположение, что процесс двойникования сам по себе является фактором риска развития аутизма, предположительно из-за перинатальных факторов. Однако три масштабных эпидемиологических исследования опровергли эту идею.

Предлагаемые модели

Исследования близнецов и семей показывают, что аутизм - это в высшей степени наследственное заболевание, но они оставили много вопросов для исследователей, в первую очередь

• Почему конкордантность разнояйцевых близнецов такая низкая, учитывая, что конкордантность однояйцевых близнецов высока?
• Почему родители аутичных детей обычно не аутисты?
• Какие факторы могут быть связаны с невозможностью найти 100% конкордантность у однояйцевых близнецов?
• Является ли глубокая умственная отсталость характеристикой генотипа или чем-то совершенно независимым?

Ответы на первые два вопроса получены из исследований, которые показали, что по крайней мере 30% людей с аутизмом имеют спонтанные de novo мутации, которые произошли в сперме отца или яйцеклетке матери и нарушают гены, важные для развития мозга, эти спонтанные мутации, вероятно, вызывают аутизм у семьи, в которых нет семейного анамнеза. Соответствие между однояйцевыми близнецами не совсем 100% по двум причинам, потому что эти мутации имеют переменную « экспрессивность », и их эффекты проявляются по-разному из-за случайных эффектов, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Кроме того, спонтанные мутации потенциально могут происходить именно у одного близнеца, а не у другого после зачатия. Вероятность развития умственной отсталости зависит от важности влияния гена или мутации на развитие мозга, а также от генетического фона и окружающей среды, на которой происходит мутация. Повторение одних и тех же мутаций у нескольких людей, страдающих аутизмом, привело Брандлера и Себата к предположению, что спектр аутизма распадается на кванты множества различных генетических нарушений.

Единичные гены

Самое экономное объяснение случаев аутизма, когда страдает один ребенок, и нет семейного анамнеза или затронутых братьев и сестер, заключается в том, что одна спонтанная мутация, которая влияет на один или несколько генов, является важным фактором. Десятки отдельных генов или мутаций были окончательно идентифицированы и каталогизированы Инициативой исследования аутизма Фонда Саймонса. Примеры аутизма , который возник из редких или де ново мутации в одном-гене или локусе включают расстройство развития нервной системы хрупких Х синдром , 22q13 синдрома удаления и 16p11.2 синдрома удаления.

Сами по себе эти мутации характеризуются значительной вариабельностью клинических исходов, и, как правило, только подгруппа носителей мутации соответствует критериям аутизма. Например, носители делеции 16p11.2 имеют средний IQ на 32 балла ниже, чем их родственники первой степени родства, которые не несут делецию, однако только 20% ниже порогового IQ в 70 баллов для умственной отсталости, и только 20% имеют аутизм. Около 85% имеют нейроповеденческий диагноз, включая аутизм, СДВГ , тревожные расстройства, расстройства настроения, грубую задержку моторики и эпилепсию , в то время как 15% не имеют диагноза. Наряду с этими нейроповеденческими фенотипами делеции / дупликации 16p11.2 были связаны с макроцефалией / микроцефалией, регуляцией массы тела, а дупликация, в частности, связана с шизофренией. Контроли, которые несут мутации, связанные с аутизмом или шизофренией, обычно имеют промежуточные когнитивные фенотипы или плодовитость по сравнению с случаями неврологического развития и популяционным контролем. Следовательно, одна мутация может иметь несколько различных эффектов в зависимости от других генетических факторов и факторов окружающей среды.

Мультигенные взаимодействия

В этой модели аутизм часто возникает из-за комбинации общих функциональных вариантов генов. Каждый ген вносит относительно небольшой вклад в повышение риска аутизма. В этой модели ни один ген напрямую не регулирует какой-либо основной симптом аутизма, такой как социальное поведение. Вместо этого каждый ген кодирует белок, который нарушает клеточный процесс, и сочетание этих нарушений, возможно вместе с влиянием окружающей среды, влияет на ключевые процессы развития, такие как образование синапсов . Например, одна из моделей состоит в том, что многие мутации влияют на MET и другие рецепторные тирозинкиназы , которые, в свою очередь, сходятся при нарушении передачи сигналов ERK и PI3K .

Два типа семьи

В этой модели большинство семей делятся на два типа: в большинстве случаев сыновья имеют низкий риск аутизма, но в небольшом меньшинстве их риск составляет около 50%. В семьях с низким уровнем риска спорадический аутизм в основном вызывается спонтанной мутацией с плохой пенетрантностью у дочерей и высокой пенетрантностью у сыновей. Семьи с высоким риском происходят от детей (в основном женского пола), которые несут новую причинную мутацию, но не затронуты и передают доминантную мутацию внукам.

Эпигенетический

Было предложено несколько эпигенетических моделей аутизма. На это указывает наличие аутизма у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, который возникает из-за эпигенетических мутаций, и с синдромом Ретта, который включает факторы эпигенетической регуляции. Эпигенетическая модель могла бы помочь объяснить, почему стандартные стратегии генетического скрининга вызывают такие трудности с аутизмом.

Геномный импринтинг

Были предложены модели геномного импринтинга ; одна из их сильных сторон объясняет высокое соотношение мужчин и женщин с РАС. Одна из гипотез состоит в том, что аутизм в некотором смысле диаметрально противоположен шизофрении и другим состояниям психотического спектра, что изменения геномного импринтинга помогают опосредовать развитие этих двух наборов состояний и что РАС включает усиление эффектов отцовских генов, которые регулируют чрезмерный рост головного мозга, тогда как шизофрения вовлекает материнские гены и подрост.

Взаимодействие с окружающей средой

Хотя генетические факторы аутизма объясняют большую часть риска аутизма, они не объясняют его всего. Распространенная гипотеза состоит в том, что аутизм вызван взаимодействием генетической предрасположенности и раннего экологического оскорбления. Для устранения остающегося риска было предложено несколько теорий, основанных на факторах окружающей среды. Некоторые из этих теорий сосредотачиваются на пренатальных факторах окружающей среды, таких как агенты, вызывающие врожденные дефекты; другие сосредотачиваются на окружающей среде после рождения, например, на детском питании. Все известные тератогены (агенты, вызывающие врожденные дефекты ), связанные с риском аутизма, по-видимому, действуют в течение первых восьми недель после зачатия , что является убедительным доказательством того, что аутизм возникает на очень ранней стадии развития. Хотя доказательства других экологических причин носят анекдотический характер и не подтверждены надежными исследованиями, в настоящее время ведутся обширные поиски.

Кандидатные генные локусы

Известные генетические синдромы, мутации и нарушения обмена веществ составляют до 20% случаев аутизма. Было показано, что ряд аллелей тесно связан с фенотипом аутизма . Во многих случаях результаты неубедительны, а некоторые исследования не показывают взаимосвязи. Связанные до сих пор аллели убедительно подтверждают утверждение о том, что существует большое количество генотипов , которые проявляются как фенотип аутизма . По крайней мере, некоторые из аллелей, связанных с аутизмом, довольно распространены в общей популяции, что указывает на то, что они не являются редкими патогенными мутациями. Это также создает некоторые проблемы при идентификации всех редких комбинаций аллелей, участвующих в этиологии аутизма.

В исследовании 2008 года сравнивали гены, связанные с аутизмом, с генами других неврологических заболеваний, и было обнаружено, что более половины известных генов аутизма вовлечены в другие расстройства, что позволяет предположить, что другие расстройства могут иметь общие молекулярные механизмы с аутизмом.

Начальный

Ген	OMIM / #	Locus	Описание
CDH9 , CDH10		5п14.1	Пара полногеномных ассоциативных исследований 2009 года обнаружила связь между аутизмом и шестью однонуклеотидными полиморфизмами в межгенной области между CDH10 (кадгерин 10) и CDH9 (кадгерин 9). Эти гены кодируют молекулы адгезии нейронных клеток, вовлекая эти молекулы в механизм аутизма.
CDH8		16q21	Семейное исследование выявило делецию CDH8, которая была передана трем из трех пострадавших детей и нулю из четырех здоровых братьев и сестер. Дальнейшие доказательства роли CDH8 прибывают из спонтанной инверсии 1,52 мегабазы, которая разрушает ген у пораженного ребенка.
MAPK3		16p11.2	В исследовании 2008 года наблюдалась делеция de novo 593 т.п.н. на этой хромосоме примерно у 1% людей с аутизмом, а также для реципрокной дупликации этого региона. Другое исследование 2008 года также обнаружило дупликации и делеции, связанные с РАС в этом локусе. Этот ген кодирует ERK1 , одно из подсемейства киназ, регулируемых внеклеточными сигналами, из митоген-активируемых протеинкиназ, которые являются центральными элементами внутриклеточных сигнальных путей, которые передают сигналы с поверхности клетки во внутреннюю часть. У 1% детей с аутизмом обнаружена потеря или дупликация в области хромосомы 16, которая включает ген ERK1. Подобное нарушение этого пути также обнаруживается при нейро-кардио- лицево -кожных синдромах (NCFC), которые характеризуются нарушениями черепно-лицевого развития, которые также могут быть обнаружены в некоторых случаях аутизма.
SERT ( SLC6A4 )		17q11.2	Этот локус гена был связан с жестко-компульсивным поведением. Примечательно, что это также было связано с депрессией, но только в результате социальных невзгод, хотя другие исследования не обнаружили никакой связи. Была показана значительная связь в семьях только с пораженными мужчинами. Исследователи также предположили, что этот ген способствует гиперсеротонемии . Однако метаанализ семейных и популяционных исследований 2008 года не выявил значительной общей связи между аутизмом и полиморфизмами инсерции / делеции промотора ( 5-HTTLPR ) или интрона 2 VNTR (STin2 VNTR).
CACNA1G		17q21.33	Маркеры в пределах интервала, содержащего этот ген, связаны с РАС на локально значимом уровне. В этом регионе, вероятно, существует комбинация множества редких и распространенных аллелей, которые способствуют генетическому риску РАС.
GABRB3 , GABRA4		несколько	ГАМК является основным тормозным нейромедиатором человеческого мозга. Ma et al. (2005) пришли к выводу, что GABRA4 участвует в этиологии аутизма и потенциально увеличивает риск аутизма из-за взаимодействия с GABRB1. Ген GABRB3 был связан с навыками ученых . Мышь с дефицитом гена GABRB3 была предложена в качестве модели РАС.
EN2		7q36.2	Считается, что Engrailed 2 связан с развитием мозжечка . Benayed et al. . (2005) подсчитали, что этот ген является причиной 40% случаев РАС, что примерно вдвое превышает распространенность среди населения в целом. Но по крайней мере одно исследование не нашло никакой связи.
?		3q25-27	Ряд исследований показал значительную связь аутизма и синдрома Аспергера с этим локусом. Наиболее заметные маркеры находятся рядом с D3S3715 и D3S3037.
RELN		7q21-q36	Считается, что у взрослых гликопротеин рилина участвует в формировании памяти, нейротрансмиссии и синаптической пластичности. Ряд исследований показали связь между геном REELIN и аутизмом, но несколько исследований не смогли повторить результаты о связи.
SLC25A12		2q31	Этот ген кодирует митохондриальный носитель аспартата / глутамата (AGC1). В некоторых исследованиях было обнаружено, что это имеет значительную связь с аутизмом, но эта связь не была воспроизведена в других, а исследование 2007 года не нашло убедительных доказательств связи какой-либо митохондриальной гаплогруппы с аутизмом.
HOXA1 и HOXB1		несколько	Была обнаружена связь между генами HOX и развитием ствола мозга эмбриона. В частности, два гена, HOXA1 и HOXB1, у трансгенных мышей с «нокаутом», сконструированные таким образом, что эти гены отсутствовали в геномах рассматриваемых мышей, демонстрировали очень специфические различия в развитии ствола мозга от нормы, которые были напрямую сопоставимы с различия ствола головного мозга, обнаруженные в стволе головного мозга человека, взятого у пациента с диагностированным аутизмом. Conciatori et al. . (2004) обнаружили связь HOXA1 с увеличением окружности головы. Ряд исследований не обнаружили никакой связи с аутизмом. Остается возможность, что одиночных аллельных вариантов гена HOXA1 недостаточно для запуска событий развития эмбриона, теперь связанных с состояниями аутистического спектра. Tischfield et al. . опубликовал статью, в которой предполагается, что, поскольку HOXA1 участвует в широком диапазоне механизмов развития, модель, включающая в себя несколько аллельных вариантов HOXA1, в частности, может предоставить полезные сведения о задействованных механизмах наследственности. Кроме того, Ingram et al. . остановился на дополнительных возможностях на этой арене. Исследования трансгенных мышей показывают, что существует избыточность, распределенная по генам HOX, что усложняет проблему, и что сложные взаимодействия между этими генами могут играть роль в определении того, проявляет ли человек, унаследовавший необходимые комбинации, состояние аутистического спектра - трансгенные мыши с мутациями в и HOXA1, и HOXB1 обнаруживают гораздо более глубокие аномалии развития, чем те, в которых только один из генов отличается от консервативной «нормы». В оригинальной работе Родье считается, что тератогены играют определенную роль, и что остается открытой возможность для ряда тератогенов неблагоприятно взаимодействовать с механизмами, контролируемыми этими генами (это уже было продемонстрировано с использованием вальпроевой кислоты, известного тератогена, в модели мыши).
PRKCB1		16p11.2	Philippi et al. (2005) обнаружили сильную связь между этим геном и аутизмом. Это недавнее открытие, которое необходимо повторить.
ТАОК2		16p11.2	Richter et al. (2018) обнаружили сильную связь между этим геном и аутизмом.
MECP2	300496 , AUTSX3		Мутации в этом гене могут вызывать расстройства аутистического спектра и связанные с ними послеродовые расстройства нервной системы.
UBE3A		15q11.2 – q13	Материнский экспрессируемый импринтированный ген UBE3A был связан с синдромом Ангельмана . В некоторых исследованиях дефицит MeCP2 приводит к снижению экспрессии UBE3A.
ХВОСТОВИК3 (ProSAP2)		22q13	Ген SHANK3 (также обозначенный как ProSAP2) регулирует структурную организацию рецепторов нейротрансмиттеров в постсинаптических дендритных шипах, что делает его ключевым элементом в химическом связывании, имеющем решающее значение для коммуникации нервных клеток. SHANK3 также является партнером по связыванию хромосомы 22q13 (т.е. определенного участка хромосомы 22) и белков нейролигина ; делеции и мутации SHANK3, 22q13 (то есть определенного участка хромосомы 22) и генов, кодирующих нейролигины, были обнаружены у некоторых людей с расстройствами аутистического спектра. Мутации в гене SHANK3 тесно связаны с расстройствами аутистического спектра. Если ген SHANK3 не передается должным образом ребенку от родителя ( гаплонедостаточность ), возможно, будут значительные неврологические изменения, связанные с еще одним геном, 22q13, который взаимодействует с SHANK3. Изменение или удаление одного из них повлияет на изменение другого. Делеция одной копии гена на хромосоме 22q13 коррелировала с глобальной задержкой в ​​развитии, серьезной задержкой речи или расстройствами социальной коммуникации и умеренной или глубокой задержкой когнитивных способностей. Поведение описывается как «аутичное» и включает высокую толерантность к боли и привычному жеванию или глотанию (см. Также синдром делеции 22q13 ). Это, по-видимому, связано с тем, что передача сигнала между нервными клетками изменяется из-за отсутствия 22q13. Белки SHANK3 также взаимодействуют с нейролигинами в синапсах мозга, что еще больше усложняет широко распространенные эффекты изменений на генетическом уровне и за его пределами.
NLGN3	300425 , AUTSX1	Xq13	Нейролигин - это белок клеточной поверхности (гомологичный ацетилхолинэстеразе и другим эстеразам ), который связывается с синаптическими мембранами . Нейролигины организуют постсинаптические мембраны, которые функционируют, чтобы передавать сообщения нервных клеток (возбуждающие) и останавливать эти передачи (тормозящие); Таким образом, нейролигины помогают обеспечить передачу сигналов между нервными клетками. Нейролигины также регулируют созревание синапсов и обеспечивают достаточное количество рецепторных белков на синаптической мембране. Мыши с мутацией нейролигина-3 демонстрируют плохие социальные навыки, но повышенный интеллект. Хотя эти мутации присутствуют не у всех людей с аутизмом, они потенциально могут проиллюстрировать некоторые генетические компоненты расстройств спектра. Однако исследование 2008 года не обнаружило доказательств участия нейролигина-3 и нейролигина-4x в высокофункциональных РАС.
ВСТРЕТИЛИСЬ		7q31	Гена МЕТ (МЕТ рецептора тирозинкиназы гена ) , связанный с мозга развития, регуляции системы иммунитета , а также ремонт желудочно - кишечного тракта , был связан с аутизмом. Этот ген MET кодирует белок, который передает сигналы, которые включают внутренние механизмы клетки. Нарушение передачи сигналов рецептора препятствует миграции нейронов и нарушает рост нейронов в коре головного мозга и аналогичным образом сокращает мозжечок - аномалии, также наблюдаемые при аутизме. Также известно, что он играет ключевую роль как в нормальном, так и в патологическом развитии, таком как метастазы рака . Мутация гена, делающая его менее активным, часто встречается среди детей с аутизмом. Мутация в гене MET явно увеличивает риск аутизма в 2,27 раза.
NRXN1		2q32	В феврале 2007 года исследователи проекта «Геном аутизма» (международная исследовательская группа, состоящая из 137 ученых из 50 учреждений) сообщили о возможных последствиях аберраций гена развития мозга, называемого нейрексин 1, как причины некоторых случаев аутизма. Анализ сцепления был проведен на ДНК из 1181 семьи в ходе крупнейшего сканирования генома, проведенного в то время в исследованиях аутизма. Цель исследования состояла в том, чтобы определить местонахождение конкретных клеток мозга, вовлеченных в аутизм, чтобы найти области в геноме, связанные с генами предрасположенности к аутизму . В центре внимания исследования были вариации числа копий (CNV), лишние или отсутствующие части генов. На самом деле у каждого человека нет только точной копии генов от каждого родителя. У каждого человека также есть случайные множественные копии одного или нескольких генов, или некоторые гены вообще отсутствуют. Исследовательская группа попыталась определить местонахождение CNV при сканировании ДНК. Нейрексин 1 - один из генов, которые могут участвовать в коммуникации между нервными клетками ( нейронами ). Нейрексин 1 и другие подобные ему гены очень важны для определения того, как мозг соединяется от клетки к клетке, а также для химической передачи информации между нервными клетками. Эти гены особенно активны на очень ранних этапах развития мозга, в утробе матери, в первые месяцы или пару лет жизни. В некоторых семьях их аутичный ребенок имел только одну копию гена нейрексина 1. Помимо обнаружения другого возможного генетического влияния (результаты были статистически незначимыми), исследование также подтвердило теорию о том, что аутизм включает в себя множество форм генетических вариаций. В исследовании 2008 года был выявлен ген нейрексина 1 у двух независимых субъектов с РАС, и было высказано предположение, что незначительные изменения в гене могут способствовать предрасположенности к РАС. Делеция Neurexin 1 наблюдалась спонтанно у здоровой матери и передавалась больному ребенку, что позволяет предположить, что мутация имеет неполную пенетрантность .
CNTNAP2		7q35-q36	Многочисленные исследования 2008 года выявили ряд функциональных вариантов в гене CNTNAP2 , члене суперсемейства нейрексинов, которые предполагают, что он способствует аутизму.
FOXP2		7q31	Ген FOXP2 представляет интерес, поскольку известно, что он связан с языковыми и речевыми дефицитами в процессе развития. Исследование 2008 года показало, что FOXP2 связывается с CNTNAP2 и подавляет его, и что путь FOXP2-CNTNAP2 связывает различные синдромы, связанные с нарушением языка.
GSTP1		11q13	Исследование 2007 года показало, что гаплотип GSTP1 * A гена глутатион- S- трансферазы P1 ( GSTP1 ) действует у матери во время беременности и увеличивает вероятность аутизма у ребенка.
PRL , PRLR , OXTR		несколько	Мета-анализ 2014 года обнаружил значительную связь между аутизмом и несколькими однонуклеотидными полиморфизмами в гене OXTR.

Другие

Существует большое количество других локусов-кандидатов, на которые следует обратить внимание или которые оказались многообещающими. Было проведено несколько сканирований по всему геному для выявления маркеров во многих хромосомах .

Несколько примеров изученных локусов - это область 17q21, локус 3p24-26, PTEN, 15q11.2 – q13 и делеция в области 22q11.2 .

Картирование гомозиготности в родословных с общим происхождением и заболеваемостью аутизмом недавно выявило следующие гены-кандидаты: PCDH10 , DIA1 (ранее известный как C3ORF58 ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A и RNF8 . Некоторые из этих генов оказались мишенями для MEF2 , одного из факторов транскрипции, который, как известно, регулируется нейрональной активностью, и который сам недавно был признан геном-кандидатом на связанное с аутизмом расстройство.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Обмен генетическими ресурсами для аутизма (AGRE) - «первый в мире совместный банк генов аутизма»