Переход G1 / S - G1/S transition
Переход G1 / S - это этап клеточного цикла на границе между фазой G1 , в которой клетка растет, и фазой S , во время которой реплицируется ДНК. Он регулируется контрольными точками клеточного цикла, чтобы гарантировать целостность клеточного цикла, и последующая S-фаза может приостанавливаться в ответ на неправильно или частично реплицированную ДНК. Во время этого перехода клетка принимает решение стать спокойной (войти в G0 ), дифференцироваться , восстановить ДНК или пролиферировать на основе сигналов окружающей среды и входных молекулярных сигналов. Переход G1 / S происходит поздно в G1, и отсутствие или неправильное применение этой строго регулируемой контрольной точки может привести к клеточной трансформации и болезненным состояниям, таким как рак.
Во время этого перехода димер G1 циклина D -Cdk4 / 6 фосфорилирует ретинобластому, высвобождая фактор транскрипции E2F , который затем управляет переходом из G1 в S-фазу. Переход G1 / S строго регулируется фактором транскрипции p53 , чтобы остановить клеточный цикл при повреждении ДНК.
Это «точка невозврата», за которой клетка стремится к делению; у дрожжей это называется СТАРТ, а у многоклеточных эукариот - точка ограничения (R-точка). Если клетка проходит через переход G1 / S, клетка будет продолжать свой клеточный цикл независимо от входящих митогенных факторов из-за петли положительной обратной связи транскрипции G1-S. Положительные петли обратной связи включают циклины G1 и накопление E2F.
Обзор клеточного цикла
Клеточный цикл - это процесс, в котором упорядоченный набор событий приводит к росту и делению на две дочерние клетки. Клеточный цикл - это цикл, а не линейный процесс, потому что две продуцированные дочерние клетки повторяют цикл. Этот процесс включает две основные фазы: интерфазу , в которой клетка растет и синтезирует копию своей ДНК, и митотическую (M) фазу, во время которой клетка разделяет свою ДНК и делится на две новые дочерние клетки. Интерфаза далее разбивается на фазу G1 (GAP 1), фазу S (синтез), фазу G2 (GAP 2) и митотическую (M) фазу, которая, в свою очередь, разбивается на митоз и цитокинез . После цитокинеза во время фазы G1 клетки контролируют окружающую среду на предмет потенциальных факторов роста, увеличиваются в размерах и, достигнув порогового размера (рРНК и общее содержание белка, характерного для данного типа клеток), они начинают прогрессировать через S-фазу. Во время S-фазы клетка также дублирует центросому или центр организации микротрубочек , что имеет решающее значение для разделения ДНК в M-фазе. После полного синтеза своей ДНК клетка переходит в фазу G2, где она продолжает расти, готовясь к митозу. После интерфазы клетка переходит в митоз, состоящий из четырех подстадий: профаза , анафаза , метафаза и телофаза . В митозе ДНК конденсируется в хромосомы , которые выстраиваются в линию и разделяются митотическим веретеном . После разделения дубликатов ДНК на противоположных концах клетки цитоплазма клетки делится на две части во время цитокинеза, в результате чего образуются две дочерние клетки.
Регуляция клеточного цикла
Как и большинство процессов в организме, клеточный цикл строго регулируется, чтобы предотвратить синтез мутировавших клеток и неконтролируемое деление клеток, которое приводит к образованию опухоли . Система управления клеточного цикла биохимически основе таким образом , что белки по митоза продвижения фактора (MPF) контроля перехода от одной фазы к другой на основе ряда контрольных точек. MPF представляет собой димер белка, состоящий из циклина и циклин-зависимой киназы (Cdk), сериновой и треониновой киназы , которые объединяются в разных точках цикла, чтобы контролировать прогрессирование клеток в цикле. Когда циклин связывается с Cdk, Cdk активируется и фосфорилирует серин и треонин на других белках, вызывая активацию и деградацию других белков, позволяя клетке проходить через клеточный цикл.
G 1 / переход
В средней и поздней фазе G 1 циклин D, связанный с Cdk4 / 6 , активирует экспрессию компонентов циклин- Cdk S фазы ; однако клетка не хочет, чтобы циклины S-фазы становились активными в G 1 . Следовательно, присутствует ингибитор, белок Slc-1, который взаимодействует с димером, так что димер циклин-Cdk в S-фазе остается неактивным до тех пор, пока клетка не будет готова перейти в S-фазу. После того, как клетка выросла и была готова к синтезу ДНК, G 1 cyclin-Cdks фосфорилирует S-фазу ингибитора циклина, передающего сигнал убиквитинирования, что приводит к добавлению групп к ингибитору. Убиквитинирование ингибитора сигнализирует SCF / протеасоме о разрушении высвобождения ингибитора, позволяя S-фазе циклин-Cdk активироваться, и клетка переходит в S-фазу. Находясь в S-фазе, циклин-Cdks фосфорилирует несколько факторов в репликационном комплексе, способствуя репликации ДНК, вызывая выпадение ингибирующих белков из репликационных комплексов или через активацию компонентов репликационного комплекса, чтобы вызвать инициацию репликации ДНК.
Белок ретинобластомы (pRB) и переход G1 / S
Другой димер, присутствующий в середине G1, состоит из белка ретинобластомы ( pRB ) и фактора транскрипции E2F . Когда pRb привязан к E2F, E2F неактивен. Поскольку циклин D синтезируется и активирует Cdk4 / 6, циклин-Cdk нацеливается на белок Rb для фосфорилирования. После фосфорилирования pRb изменяет конформацию, так что E2F высвобождается и активируется, связываясь с вышележащими областями генов, инициируя экспрессию. В частности, E2F управляет экспрессией других циклинов, включая циклин E и A , и генов, необходимых для репликации ДНК. Циклин E либо фосфорилирует больше pRb, чтобы дополнительно активировать E2F и стимулировать экспрессию большего количества циклина E, либо он обладает способностью увеличивать экспрессию самого себя. Циклин E также взаимодействует с Cdk2, заставляя клеточный цикл переходить от фазы G1 к фазе S.
Роль ретинобластомы в опухолевом образовании
Ретинобластома (Rb) - это рак глаза, вызванный мутантным белком pRb. Когда pRb мутирует, он становится нефункциональным и не может подавлять экспрессию фактора транскрипции E2F . Следовательно, E2F всегда активен и заставляет клеточный цикл переходить от фазы G1 к фазе S. В результате рост и деление клеток не регулируются, что приводит к образованию опухоли в глазу.
Контрольные точки клеточного цикла
Чтобы обеспечить правильное деление клеток, в клеточном цикле используются многочисленные контрольные точки, чтобы отслеживать прогрессирование клеток и останавливать цикл, когда процессы идут наперекосяк. Эти контрольные точки включают четыре контрольных точки повреждения ДНК , одну контрольную точку нереплицированной ДНК в конце G2, одну контрольную точку сборки веретена в митозе и контрольную точку сегрегации хромосом во время митоза.
p53 как регулятор
Между фазами G1 и S возникают три контрольные точки повреждения ДНК, чтобы гарантировать правильный рост и синтез ДНК до деления клетки. Поврежденная ДНК во время G1, перед переходом в S-фазу и во время S-фазы приводит к экспрессии белка ATM / R. Затем белок ATM / R стабилизирует и активирует фактор транскрипции p53, чтобы он мог связываться с вышележащими областями генов, индуцируя экспрессию белков, включая p21CIP. p21CIP связывается и ингибирует любой циклин-cdk, присутствующий в клеточном цикле, останавливая цикл до тех пор, пока повреждение ДНК не будет исправлено.
Дополнительные процессы на контрольных точках повреждения ДНК
Из четырех контрольных точек повреждения ДНК две имеют дополнительный процесс для мониторинга повреждений ДНК, кроме активации p53. Перед вступлением в S-фазу и во время S-фазы ATM / R также активирует Chk1 / 2, который ингибирует Cdc25A , белок, ответственный за активацию димеров циклин-Cdk. Без активации димера циклина клетка не может пройти через цикл. Эти две контрольные точки имеют дополнительные процессы для регулирования, потому что репликация поврежденной ДНК в S-фазе может быть вредной для клетки и, что более важно, для организма.