EIF4E - EIF4E
Эукариотического фактора инициации трансляции 4Е , также известный как eIF4E , является белком , который в организме человека кодируется eIF4E гена .
Структура и функции
Большинство эукариотических клеточных мРНК заблокированы на своих 5'-концах с 7-метил- гуанозин кэп структуры, m7GpppX (где Х представляет собой любой нуклеотид). Эта структура участвует в нескольких клеточных процессах, включая повышенную эффективность трансляции, сплайсинг, стабильность мРНК и ядерный экспорт РНК. eIF4E представляет собой фактор инициации трансляции эукариот, участвующий в направлении рибосом к кэп-структуре мРНК. Это 24-кД поли пептид , который существует как в качестве свободной формы и в рамках eIF4F предварительно комплекс инициации. Почти все клеточные мРНК требуют eIF4E для трансляции в белок. Полипептид eIF4E является ограничивающим скорость компонентом эукариотического аппарата трансляции и участвует в стадии связывания мРНК-рибосомы в синтезе эукариотического белка.
Другие субъединицы eIF4F представляют собой полипептид массой 47 кДа, называемый eIF4A , который обладает активностью АТФазы и РНК- геликазы , а также каркасный полипептид массой 220 кДа, eIF4G .
Некоторые вирусы разрезают eIF4G таким образом, что сайт связывания eIF4E удаляется, и вирус может транслировать свои белки без eIF4E. Также некоторые клеточные белки, наиболее известные из которых - белки теплового шока, не нуждаются в eIF4E для трансляции. И вирусы, и клеточные белки достигают этого через внутренний сайт входа в рибосому в РНК.
Регулирование
Поскольку eIF4E представляет собой фактор инициации, который относительно невелик, eIF4E является потенциальной мишенью для контроля транскрипции. Регуляция eIF4E может быть достигнута с помощью трех различных механизмов: транскрипции, фосфорилирования и ингибирующих белков.
а. Регулирование eIF4E с помощью экспрессии генов
Механизмы, ответственные за регуляцию транскрипции eIF4E, до конца не изучены. Тем не менее, несколько сообщений предполагают корреляцию между уровнями myc и уровнями мРНК eIF4E во время клеточного цикла. Основа этой взаимосвязи была дополнительно установлена характеристикой двух сайтов связывания myc (CACGTG E box-повторов) в промоторной области гена eIF4E. Этот мотив последовательности является общим с другими мишенями in vivo для myc, и мутации в E-бокс-повторах eIF4E инактивировали промоторную область, тем самым уменьшая его экспрессию.
б. Регулирование eIF4E путем фосфорилирования
Стимулы, такие как гормоны, факторы роста и митогены, которые способствуют пролиферации клеток, также увеличивают скорость трансляции за счет фосфорилирования eIF4E. Хотя скорости фосфорилирования и трансляции eIF4E не всегда коррелируют, согласованные паттерны фосфорилирования eIF4E наблюдаются на протяжении всего клеточного цикла; при этом низкое фосфорилирование наблюдается во время фазы G 0 и M, а высокое фосфорилирование наблюдается во время фазы G 1 и S. Это доказательство дополнительно подтверждается кристаллической структурой eIF4E, которая предполагает, что фосфорилирование серинового остатка 209 может увеличивать сродство eIF4E к кэпированной мРНК.
c. Регулирование eIF4E ингибирующими белками
Сборка комплекса eIF4F ингибируется белками, известными как eIF4E-связывающие белки (4E-BP), которые представляют собой небольшие термостойкие белки, которые блокируют cap-зависимую трансляцию. Нефосфорилированные 4E-BP сильно взаимодействуют с eIF4E, тем самым предотвращая трансляцию; тогда как фосфорилированные 4E-BP слабо связываются с eIF4E и, таким образом, не мешают процессу трансляции. Кроме того, связывание 4E-BP ингибирует фосфорилирование Ser209 на eIF4E.
Роль eIF4E при раке
Роль eIF4E в развитии рака была установлена после того, как Lazaris-Karatzas et al. сделали открытие, что сверхэкспрессия eIF4E вызывает онкогенную трансформацию фибробластов. После этого первоначального наблюдения многочисленные группы суммировали эти результаты на разных клеточных линиях. В результате активность eIF4E вовлечена в несколько видов рака, включая рак груди, легких и простаты. Фактически, профилирование транскрипции метастатических опухолей человека выявило отчетливую метаболическую сигнатуру, в которой известно, что eIF4E постоянно повышается.
FMRP подавляет трансляцию через связывание EIF4E
Белок умственной отсталости Fragile X ( FMR1 ) регулирует трансляцию специфических мРНК посредством связывания с eIF4E. FMRP действует путем связывания CYFIP1 , который напрямую связывает eIF4e в домене, который структурно подобен доменам, обнаруженным в 4E-BP, включая EIF4EBP3, EIF4EBP1 и EIF4EBP2. Комплекс FMRP / CYFIP1 связывается таким образом, чтобы предотвратить взаимодействие eIF4E-eIF4G, которое необходимо для осуществления трансляции . Взаимодействие FMRP / CYFIP1 / eIF4E усиливается присутствием мРНК (ов). В частности, BC1 РНК обеспечивает оптимальное взаимодействие между FMRP и CYFIP1. РНК-BC1 - это нетранслируемая дендритная мРНК, которая связывает FMRP, чтобы обеспечить его связь с конкретной целевой мРНК. BC1 может функционировать, регулируя взаимодействия FMRP и мРНК в синапсе (ах) посредством рекрутирования FMRP на соответствующую мРНК.
Кроме того, FMRP может рекрутировать CYFIP1 на специфические мРНК для репрессии трансляции. Ингибитор трансляции FMRP-CYFIP1 регулируется стимуляцией нейрона (ов). Повышенная синаптическая стимуляция привела к диссоциации eIF4E и CYFIP1, что позволило инициировать трансляцию.
Взаимодействия
Было показано, что EIF4E взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Джайн С., Хури FR, Шин Д.М. (2004). «Профилактика рака головы и шеи: современное состояние и перспективы на будущее». Актуальные проблемы рака . 28 (5): 265–86. DOI : 10.1016 / j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Кулькович Б., Тописирович И., Борден К.Л. (2007). «Контроль экспрессии генов через регулоны РНК: роль фактора инициации трансляции эукариот eIF4E» . Клеточный цикл . 6 (1): 65–9. DOI : 10.4161 / cc.6.1.3688 . PMID 17245113 .
- Малис Н., Маккарти Дж. Э. (2010). «Инициирование перевода: можно ожидать вариаций в механизме». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (6): 991–1003. DOI : 10.1007 / s00018-010-0588-z . PMID 21076851 . S2CID 31720000 .
внешние ссылки
- Cap-зависимая инициация трансляции от Nature Reviews Microbiology . Хорошее изображение и обзор функции факторов инициирования.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .