Дофамин бета-гидроксилаза - Dopamine beta-hydroxylase
Допамин бета-гидроксилазы ( ДВГ ), также известный как допамин бета-монооксигеназной , является ферментом ( ЕС 1.14.17.1 ) , что в организме человека кодируется DBH гена . Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует превращение дофамина в норэпинефрин.
Три субстрата фермента - дофамин , витамин С (аскорбат) и O 2 . Эти продукты являются норэпинефрина , дегидроаскорбат и Н 2 О .
DBH представляет собой медьсодержащую оксигеназу 290 кДа, состоящую из четырех идентичных субъединиц, и для ее активности требуется аскорбат в качестве кофактора .
Это единственный фермент, участвующий в синтезе низкомолекулярных нейротрансмиттеров, который связан с мембраной, что делает норэпинефрин единственным известным медиатором, синтезируемым внутри везикул. Это выражается в норадренергических нейронах центральной нервной системы (то есть голубое пятно ) и периферическая нервная система (то есть симпатические ганглии), а также в хромаффинных клетках в мозговом веществе надпочечников .
Механизм катализа
| дофамин бета-монооксигеназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 1.14.17.1 | ||||||||
| № CAS | 9013-38-1 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Основываясь на наблюдениях за тем, что происходит, когда нет субстрата или кислорода, следующие шаги, по-видимому, составляют реакцию гидроксилирования.
Хотя детали механизма DBH еще предстоит подтвердить, DBH гомологичен другому ферменту, пептидилглицин-α-гидроксилирующей монооксигеназе (PHM). Поскольку DBH и PHM имеют схожие структуры, можно смоделировать механизм DBH на основе того, что известно о механизме PHM.
Специфичность субстрата
 |
Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует гидроксилирование не только дофамина, но и других производных фенилэтиламина, если они доступны. Минимальным требованием является скелет фенилэтиламина : бензольное кольцо с двухуглеродной боковой цепью, оканчивающейся аминогруппой.
Анализы активности DBH в сыворотке крови человека и спинномозговой жидкости
Активность DBH в сыворотке крови человека можно оценить спектрофотометрическим методом или с помощью сверхвысокой жидкостной хроматографии с детектором на фотодиодной матрице (UHPLC-PDA). Чувствительный анализ для определения активности DBH в спинномозговой жидкости с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором (HPLC-ECD) также был описан ранее.
Локусы количественных признаков экспрессии (eQTL) в локусах DBH
Было обнаружено, что генетические варианты, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в локусах DBH, связаны с активностью DBH и являются хорошо известными локусами количественных признаков экспрессии . Аллель варианты на двух регулирующих полиморфизмов , а именно rs1611115 и rs1989787 было показано , что влияет на транскрипцию данного гена. Было обнаружено, что мутации, выявленные при дефиците дофамин-бета-гидроксилазы и несинонимичных SNP, таких как rs6271 в этом гене, вызывают нарушение секреции белка из эндоплазматического ретикулума.
Клиническое значение
DBH в первую очередь способствует биосинтезу катехоламинов и следов амина . Он также участвует в метаболизме ксенобиотиков, связанных с этими веществами; например, человеческий фермент DBH катализирует бета-гидроксилирование амфетамина и пара-гидроксиамфетамина с образованием норэфедрина и пара-гидроксинорефедрина соответственно.
DBH считается коррелирующим фактором состояний, связанных с принятием решений и наркотиками , например, алкоголизмом и курением, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью , шизофренией и болезнью Альцгеймера . Неадекватный DBH называется дефицитом дофамин-бета-гидроксилазы .
Было обнаружено, что проксимальные промоторные SNP rs1989787 и rs1611115 связаны с когнитивными функциями у субъектов с шизофренией . Кроме того, эти SNP (rs1989787; rs1611115) и вариант дистального промотора 19bp Ins / Del (rs141116007) были связаны с оценками по шкале аномальных непроизвольных движений у субъектов с поздней дискинезией с шизофренией. Из трех вариантов проксимальный промоторный SNP (rs1611115) был связан с оценками по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) у пациентов с шизофренией с положительной поздней дискинезией .
Состав
Было сложно получить стабильный кристалл дофамин-бета-гидроксилазы. Следовательно, доступна модель гомологии, основанная на первичной последовательности и сравнении с PHM.
Однако в 2016 году была предложена и кристаллическая структура.
Регулирование и торможение
Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции .
Ингибиторы
| HYD | HP | QCA | IQCA | БИ | IAA | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Конкурентоспособный | Аскорбат | Аскорбат | Аскорбат | Аскорбат | Аскорбат | Аскорбат |
| Неконкурентоспособен | Тирамин | Тирамин | ||||
| Смешанный | Тирамин | Тирамин | Тирамин | Тирамин | ||
| Аскорбат - кофактор; тирамин заменяет дофамин, субстрат тезки DBH | ||||||
ДБГ ингибируется дисульфирамом , трополоном и, наиболее избирательно, непикастатом .
DBH обратимо ингибируется гидразоном 1-2H-фталазина (гидралазин; HYD), гидразоном 2-1H-пиридинона (2-гидразинопиридин; HP), 2-хинолинкарбоновой кислотой (QCA), 1-изохинолинкарбоновой кислотой (IQCA), 2 , 2'-би-1H-имидазол (2,2'-биимидазол; BI) и 1H-имидазол-4-уксусная кислота (имидазол-4-уксусная кислота; IAA). HYD, QCA и IAA являются аллостерическими конкурентоспособными.
Номенклатура
Систематическое название данного фермента класс 3,4-dihydroxyphenethylamine, аскорбат: кислород оксидоредуктаза (бета-гидроксилирование) .
Другие широко используемые имена включают:
- дофамин бета-монооксигеназа
- дофамин бета-гидроксилаза
- мембраносвязанная дофамин-бета-монооксигеназа (MDBH)
- растворимая дофамин-бета-монооксигеназа (SDBH)
- допамин-B-гидроксилаза
- 3,4-дигидроксифенэтиламин бета-оксидаза
- 4- (2-аминоэтил) пирокатехол бета-оксидаза
- допа бета-гидроксилаза
- дофамин бета-оксидаза
- дофамин гидроксилаза
- фениламин бета-гидроксилаза
- (3,4-дигидроксифенэтиламин) бета-моно-оксигеназа
использованная литература
дальнейшее чтение
- Фридман С., Кауфман С. (декабрь 1965 г.). «3,4-дигидроксифенилэтиламин бета-гидроксилаза. Физические свойства, содержание меди и роль меди в каталитической активности» . Журнал биологической химии . 240 (12): 4763–73. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 97021-3 . PMID 5846992 .
- Левин Э.Ю., Левенберг Б, Кауфман С (1960). «Ферментативное превращение 3,4-дигидроксифенилэтиламина в норэпинефрин» . J. Biol. Chem . 235 (7): 2080–2086. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 69366-4 . PMID 14416204 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о дефиците дофамин-бета-гидроксилазы
- Дофамин + бета-гидроксилаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
