Циклинзависимая киназа 7 - Cyclin-dependent kinase 7
Циклин-зависимая киназа 7 , или деление клеток протеинкиназа 7 , представляет собой фермент , который у человека кодируется CDK7 геном .
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства циклин-зависимых протеинкиназ (CDK). Члены семейства CDK очень похожи на генные продукты Saccharomyces cerevisiae cdc28 и Schizosaccharomyces pombe cdc2 и, как известно, являются важными регуляторами развития клеточного цикла .
Этот белок образует тримерный комплекс с циклином H и MAT1 , который функционирует как Cdk-активирующая киназа (CAK). Это важный компонент фактора транскрипции TFIIH , который участвует в инициации транскрипции и репарации ДНК. Считается, что этот белок служит прямым связующим звеном между регуляцией транскрипции и клеточным циклом.
Клиническое значение, например, рак
Учитывая, что CDK7 участвует в двух важных регулирующих ролях, ожидается, что регуляция CDK7 может играть роль в раковых клетках. Было обнаружено, что клетки опухолей рака груди имеют повышенные уровни CDK7 и циклина H по сравнению с нормальными клетками груди. Также было обнаружено, что более высокие уровни обычно обнаруживаются при ER-положительном раке молочной железы. В совокупности эти результаты показывают, что терапия CDK7 может иметь смысл для некоторых пациентов с раком груди. Дальнейшее подтверждение этих результатов недавние исследования показывают, что ингибирование CDK7 может быть эффективной терапией для HER2-положительного рака молочной железы, даже преодолевая терапевтическую резистентность. THZ1 был протестирован на HER2-положительных клетках рака молочной железы и показал высокую эффективность в отношении этих клеток, независимо от их чувствительности к ингибиторам HER2. Это открытие было продемонстрировано in vivo, где ингибирование HER2 и CDK7 приводило к регрессии опухоли в моделях терапевтически резистентных ксенотрансплантатов HER2 +.
Ингибиторы
Было показано, что супрессор роста p53 взаимодействует с циклином H как in vitro, так и in vivo. Было обнаружено, что добавление р53 дикого типа сильно снижает активность САК, что приводит к снижению фосфорилирования как CDK2, так и CTD с помощью CDK7. Мутантный p53 не мог подавлять активность CDK7, а мутантный p21 не влиял на подавление, что указывает на то, что p53 отвечает за отрицательную регуляцию CDK7.
В 2017 году оральный ингибитор CDK7 CT7001 начал первую фазу клинических испытаний.
THZ1 является ингибитором CDK7, который селективно образует ковалентную связь с комплексом CDK7-cycH-MAT1. Эта селективность проистекает из образования связи на C312, которая уникальна для CDK7 в семействе CDK. CDK12 и CDK13 также можно ингибировать с помощью THZ1 (но в более высоких концентрациях), потому что они имеют сходные структуры в области, окружающей C312. Было обнаружено, что обработки 250 нМ THZ1 было достаточно для подавления глобальной транскрипции и что линии раковых клеток были чувствительны к гораздо более низким концентрациям, что открыло дальнейшие исследования эффективности использования THZ1 в качестве компонента терапии рака, как описано выше.
При почечно-клеточной карциноме (ПКР) экспрессия CDK7 была значительно выше в опухолях на поздней стадии. Кроме того, общая выживаемость была значительно короче у пациентов с более высокой экспрессией CDK7 в опухолях. Эти результаты предполагают, что CDK7 может быть потенциальной мишенью для преодоления ПКР.
Основываясь на результатах молекулярного докинга, лиганды-3, 5, 14 и 16 были проверены среди 17 различных слитых с пирролоном соединений бензосубирена в качестве сильнодействующих и специфических ингибиторов без какой-либо перекрестной реактивности против различных изоформ CDK. Анализ МД-моделирования и исследований MM-PBSA выявил профили энергии связи всех выбранных комплексов. Выбранные лиганды показали лучшие результаты, чем экспериментальный лекарственный препарат-кандидат (Росковитин). Лиганды-3 и 14 проявляют специфичность к CDK7. Ожидается, что эти лиганды обладают меньшим риском побочных эффектов из-за их естественного происхождения.
При уротелиальной карциноме (UC) экспрессия CDK7 повышена в тканях рака мочевого пузыря, особенно у пациентов с химиорезистентностью. Подавление стволовости рака, связанное с ингибированием CDK7, является потенциальной терапевтической стратегией как для хемонаивного, так и для химиорезистентного ЯК.
Взаимодействия
Было показано, что циклин-зависимая киназа 7 взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Джанг К.Т. (1998). «Tat, Tat-ассоциированная киназа и транскрипция». Журнал биомедицинских наук . 5 (1): 24–7. DOI : 10.1007 / BF02253352 . PMID 9570510 .
- Янкулов К., Бентли Д. (июнь 1998 г.). «Транскрипционный контроль: кофакторы Tat и удлинение транскрипции» . Текущая биология . 8 (13): R447-9. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (98) 70289-1 . PMID 9651670 . S2CID 15480646 .
- Шихаттар Р., Мермельштейн Ф., Фишер Р.П., Драпкин Р., Динлахт Б., Весслинг Х.С. и др. (Март 1995 г.). «Cdk-активирующий киназный комплекс является компонентом человеческого фактора транскрипции TFIIH». Природа . 374 (6519): 283–7. Bibcode : 1995Natur.374..283S . DOI : 10.1038 / 374283a0 . PMID 7533895 . S2CID 4282418 .
- Апреликова О., Сюн Ю., Лю Е.Т. (август 1995 г.). «Оба семейства p16 и p21 ингибиторов циклин-зависимой киназы (CDK) блокируют фосфорилирование циклин-зависимых киназ с помощью CDK-активирующей киназы» . Журнал биологической химии . 270 (31): 18195–7. DOI : 10.1074 / jbc.270.31.18195 . PMID 7629134 .
- Серизава Х., Мякеля Т.П., Конавей Дж.В., Конавей Р.С., Вайнберг Р.А., Янг Р.А. (март 1995 г.). «Ассоциация Cdk-активирующих субъединиц киназы с транскрипционным фактором TFIIH». Природа . 374 (6519): 280–2. Bibcode : 1995Natur.374..280S . DOI : 10.1038 / 374280a0 . PMID 7885450 . S2CID 4321212 .
- Тассан Дж. П., Шульц С. Дж., Бартек Дж., Нигг Е. А. (октябрь 1994 г.). «Анализ клеточного цикла активности, субклеточной локализации и субъединичного состава человеческого САК (CDK-активирующая киназа)» . Журнал клеточной биологии . 127 (2): 467–78. DOI : 10,1083 / jcb.127.2.467 . PMC 2120215 . PMID 7929589 .
- Дарбон Дж. М., Дево А., Тавио С., Феске Д., Мартинес А. М., Галас С. и др. (Ноябрь 1994 г.). «Клонирование, экспрессия и субклеточная локализация человеческого гомолога каталитической субъединицы p40MO15 cdk-активирующей киназы». Онкоген . 9 (11): 3127–38. PMID 7936635 .
- Williams RT, Wu L, Carbonaro-Hall DA, Hall FL (октябрь 1994). «Идентификация, анализ и очистка Cdc2-активирующей протеинкиназы треонин-161 из клеток человека». Архивы биохимии и биофизики . 314 (1): 99–106. DOI : 10.1006 / abbi.1994.1416 . PMID 7944411 .
- Mäkelä TP, Tassan JP, Нигг EA, Frutiger S, Hughes GJ, Weinberg RA (сентябрь 1994 г.). «Циклин, связанный с CDK-активирующей киназой MO15». Природа . 371 (6494): 254–7. Bibcode : 1994Natur.371..254M . DOI : 10.1038 / 371254a0 . PMID 8078587 . S2CID 4369898 .
- Levedakou EN, He M, Baptist EW, Craven RJ, Cance WG, Welcsh PL, et al. (Июль 1994 г.). «Две новые человеческие серин / треониновые киназы, гомологичные клеточным циклам, регулирующим Xenopus MO15, и киназы NIMA: клонирование и характеристика их экспрессии». Онкоген . 9 (7): 1977–88. PMID 8208544 .
- Ву Л., Йи А., Лю Л., Карбонаро-Холл Д., Венкатесан Н., Толо В. Т., Холл, Флорида (июль 1994 г.). «Молекулярное клонирование гена CAK1 человека, кодирующего циклин-зависимую киназу-активирующую киназу». Онкоген . 9 (7): 2089–96. PMID 8208556 .
- Йи А., Николс М.А., Ву Л., Холл, Флорида, Кобаяши Р., Сюн Й. (декабрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование связанного с CDK7 человеческого MAT1, фактора сборки циклин-зависимой киназы-активирующей киназы (САК)». Исследования рака . 55 (24): 6058–62. PMID 8521393 .
- Блау Дж., Сяо Х., Маккракен С., О'Хара П., Гринблатт Дж., Бентли Д. (май 1996 г.). «Три функциональных класса домена активации транскрипции» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (5): 2044–55. DOI : 10,1128 / MCB.16.5.2044 . PMC 231191 . PMID 8628270 .
- Барткова Ю., Земанова М., Бартек Дж. (Июнь 1996 г.). «Экспрессия CDK7 / CAK в нормальных и опухолевых клетках различного гистогенеза, положения клеточного цикла и дифференцировки». Международный журнал рака . 66 (6): 732–7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0215 (19960611) 66: 6 <732 :: AID-IJC4> 3.0.CO; 2-0 . PMID 8647641 .
- Рирдон Дж. Т., Ге Х., Гиббс Э., Санкар А., Гурвиц Дж., Пан ZQ (июнь 1996 г.). «Выделение и характеристика двух комплексов, связанных с фактором транскрипции IIH человека (TFIIH): ERCC2 / CAK и TFIIH» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6482–7. Bibcode : 1996PNAS ... 93.6482R . DOI : 10.1073 / pnas.93.13.6482 . PMC 39049 . PMID 8692841 .
- Драпкин Р., Ле Рой Г., Чо Х, Акулитчев С., Рейнберг Д. (июнь 1996 г.). «Человеческая циклин-зависимая киназа-активирующая киназа существует в трех различных комплексах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6488–93. Bibcode : 1996PNAS ... 93.6488D . DOI : 10.1073 / pnas.93.13.6488 . PMC 39050 . PMID 8692842 .
- Чжоу Кью, Шарп, Пенсильвания (октябрь 1996 г.). «Tat-SF1: кофактор для стимуляции удлинения транскрипции с помощью Tat ВИЧ-1». Наука . 274 (5287): 605–10. Bibcode : 1996Sci ... 274..605Z . DOI : 10.1126 / science.274.5287.605 . PMID 8849451 . S2CID 13266489 .
- Parada CA, Roeder RG (ноябрь 1996 г.). «Повышенная процессивность РНК-полимеразы II, вызванная Tat-индуцированным фосфорилированием ее карбоксиконцевого домена». Природа . 384 (6607): 375–8. Bibcode : 1996Natur.384..375P . DOI : 10.1038 / 384375a0 . PMID 8934526 . S2CID 4278432 .
- Гарсиа-Мартинес Л.Ф., Иванов Д., Гейнор РБ (март 1997 г.). «Ассоциация Tat с очищенными комплексами преинициации транскрипции ВИЧ-1 и ВИЧ-2» . Журнал биологической химии . 272 (11): 6951–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.11.6951 . PMID 9054383 .
внешние ссылки
- CDK7 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Расположение человеческого гена CDK7 в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене CDK7 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P50613 (циклин-зависимая киназа 7) в PDBe-KB .
