Синтез Кори – Хауса - Corey–House synthesis

Не путать с подростковым ситкомом 2007 года « Кори в доме» .

Кори-Дом синтез (также называется реакцией Корь-Познер-Уайтсайдс-Хаус и другие перестановки) представляет собой органическая реакция , которая включает в себя реакцию литии diorganylcuprate (R 2 CuLi) с органильным (псевдо) галогенидом (R'x) с образованием нового алкана , а также нечетко определенных видов медьорганических соединений и галогенида лития в качестве побочных продуктов.

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ «RCu» + Li + X -

В принципе, эквивалент карбаниона, такой как литийорганический реагент или реактив Гриньяра, может напрямую (без меди) реагировать с алкилгалогенидом в реакции нуклеофильного замещения с образованием новой углерод-углеродной связи. Однако, помимо использования ацетилидов металлов в качестве нуклеофилов, такой процесс редко работает хорошо на практике из -за обмена металл-галоген и / или образования больших количеств побочных продуктов восстановления или элиминирования. В качестве решения этой проблемы реакция Кори-Хауса представляет собой общий и высокоэффективный метод соединения двух алкильных групп или алкильной группы и арильной группы.

Объем

Объем синтеза Кори-Хауса исключительно широк, и диапазон диорганилкупратов лития (R 2 CuLi, R = 1 °, 2 ° или 3 ° алкил , арил или алкенил ) и органил (псевдо) галогенидов (RX, R = метил , бензил , аллил , 1 ° или циклический 2 ° алкил, арил или алкенил и X = Br, I, OTs или OTf ; X = Cl является маргинальным) будет подвергаться связыванию в качестве партнеров нуклеофильного и электрофильного связывания, соответственно. Реакция обычно протекает при комнатной температуре или ниже в эфирном растворителе. Благодаря широкому диапазону применимых партнеров для связывания, толерантности к функциональным группам и простоте работы синтез Кори-Хауса является мощным и практичным инструментом для синтеза сложных органических молекул. Однако, в качестве ограничений, затрудненные (2 ° или 3 °) алкилгалогениды обычно являются неудачными или низкопродуктивными субстратами для синтеза Кори-Хауса. Кроме того, алкинилкупраты обычно инертны в обычных условиях сочетания. Ковка ариларильных связей также неэффективна и гораздо эффективнее достигается с помощью палладиевого катализа .

Процесс и механизм реакции

Синтезу Кори-Хауса предшествуют два предварительных этапа по приготовлению необходимого реагента Гилмана из алкилгалогенида. На первой стадии алкилгалогенид обрабатывают металлическим литием в сухом эфире с получением алкиллитиевого реагента RLi. Исходный алкилгалогенид для стадии литирования может быть первичным, вторичным или третичным алкилхлоридом, бромидом или иодидом:

R – X + 2Li ° → RLi + Li + X -

На втором этапе диалкилкупрат лития , также известный как реагент Гилмана (названный в честь Генри Гилмана из Университета штата Айова ), получают из алкиллития путем обработки йодидом меди (CuI) в реакции трансметаллирования:

2RLi + CuI → Li + [R – Cu – R] - + LiI

Если использование алкиллитиевых реагентов препятствует несовместимости функциональных групп, трансметаллирование из других металлов (например, Mg, Zn, Al, B) может рассматриваться как альтернатива для приготовления медноорганического реагента.

Процесс синтеза Кори-Хауса представляет собой реакцию между медьорганическим реагентом, обычно диалкилкупратом лития, полученным выше, и вторым алкил (псевдо) галогенидом или арилиодидом. Это приводит к образованию связи C – C между двумя органическими фрагментами:

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ «RCu» + LiX

Из стехиометрии очевидно, что один эквивалент группы R тратится впустую как плохо охарактеризованный вид алкилмеди (вероятно, полимерный; обычно превращается в RH при водной обработке) в наиболее распространенной форме синтеза Кори-Хауса. Чтобы избежать этого в случаях, когда R представляет собой драгоценный или сложный фрагмент, реагент (R) (R U ) CuM, где R U представляет собой непереносимый фиктивный лиганд (например, R U = циано, алкинил, 2-тиенил и т. Д.) можно приготовить и использовать вместо него.

Важно отметить, что когда R и R 'различны, получается только перекрестное произведение R – R'; R – R или R'– R 'не образуются в значительных количествах. Таким образом, реакция Кори-Хауса является примером реакции кросс-сочетания. Синтез Кори-Хауса, по сути, является одной из первых открытых реакций кросс-сочетания, опосредованных переходными металлами (или катализируемых, см. Ниже).

В случае алкилбромидов и тозилатов инверсия конфигурации наблюдается, когда используется конфигурационно чистый алкилэлектрофил. Считается, что реакция протекает по S N 2-подобному механизму с образованием частиц меди (III), которые подвергаются восстановительному отщеплению с образованием продукта сочетания. Когда используются алкилйодиды, наблюдается перемешивание конфигурации и наблюдается образование продуктов циклизации для алкилйодидов с олефиновой связкой, оба из которых указывают на участие радикалов.

Важно отметить, что для того, чтобы эта реакция прошла успешно, партнером связывания алкил (псевдо) галогенида должен быть метил, бензил, аллил, 1 ° алкил или 2 ° циклоалкил. В большинстве случаев электрофилы 3 ° и ациклические 2 ° дают неудовлетворительные результаты. (Однако см. Ниже последние модификации, которые позволяют успешно использовать 2 ° -электрофилы.) С другой стороны, обычно допускаются стерически затрудненные медьорганические реагенты, включая 3 ° и другие разветвленные алкильные реагенты. Однако арилбромиды, йодиды и сульфонаты, которые обычно не подвергаются нуклеофильному замещению в отсутствие переходного металла, могут успешно использоваться в качестве партнеров связывания.

Каталитическая версия

В 1971 году Кочи сообщил, что реактивы Гриньяра и алкилбромиды могут быть соединены с использованием каталитического количества тетрахлоркупрата лития (II), процесс, который Шлоссер и Фуке расширили до алкилтозилатов. В каталитическом процессе реактив Гриньяра подвергается трансметаллированию с солью или комплексом меди с образованием органоупрата в качестве каталитического промежуточного продукта, который затем вступает в реакцию с (псевдо) галогенидным электрофилом с образованием продукта сочетания и высвобождением меди и завершением каталитического цикла. .

Kochi-Schlosser Coupling.png

В недавно обнаруженных условиях с использованием TMEDA в качестве лиганда для меди и метоксида лития в качестве базовой добавки теперь можно сочетать реактивы Гриньяра 1 °, 2 ° и 3 ° с 1 ° и 2 ° алкилбромидами и тозилатами с высокими выходами. с почти эксклюзивной стереоинверсией. Даже β-разветвленные 2 ° алкилтозилаты реагируют с образованием продукта сочетания с умеренным выходом, что значительно расширяет возможности каталитического синтеза Кори – Хауса (сочетание Кочи – Шлоссера).

Фон

В то время как соединение медноорганических соединений и аллилбромида было описано еще в 1936 году Генри Гилманом (Университет штата Айова), эта реакция была полностью разработана четырьмя химиками-органиками (двумя в Гарварде и двумя в Массачусетском технологическом институте):

Смотрите также

Рекомендации