Циклинзависимая киназа 6 - Cyclin-dependent kinase 6
Деление клеток белок киназа 6 ( CDK6 ) представляет собой фермент , кодируемый CDK6 ген . Он регулируется циклинами , точнее белками циклина D и белками ингибиторов циклин-зависимых киназ . Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства циклин-зависимых киназ (CDK), которое включает CDK4 . Члены семейства CDK очень похожи на генные продукты Saccharomyces cerevisiae cdc28 и Schizosaccharomyces pombe cdc2 и, как известно, являются важными регуляторами развития клеточного цикла в точке регуляции, называемой R или точкой рестрикции .
Эта киназа является каталитической субъединицей комплекса протеинкиназы, важной для прохождения фазы G1 и перехода G1 / S клеточного цикла, и комплекс также состоит из активирующей субъединицы; циклин D. Активность этой киназы сначала проявляется в середине фазы G1, которая контролируется регуляторными субъединицами, включая циклины D-типа и членов семейства ингибиторов CDK INK4. Было показано, что эта киназа, как и CDK4, фосфорилирует и, таким образом, регулирует активность опухолевого супрессорного белка ретинобластомы, что делает CDK6 важным белком в развитии рака .
Состав
CDK6 ген сохраняется в эукариоте , в том числе многообещающих дрожжей и нематод Caenorhabditis Элеганс . Ген CDK6 расположен на хромосоме 7 у человека. Ген охватывает 231 706 пар оснований и кодирует белок из 326 аминокислот с киназной функцией. Ген сверхэкспрессируется при раковых заболеваниях, таких как лимфома , лейкемия , медуллобластома и меланома, связанных с хромосомными перестройками. Белок CDK6 содержит каталитическое ядро, состоящее из серинового / треонинового домена. Этот белок также содержит АТФ-связывающий карман, сайты ингибирования и активации фосфорилирования, PSTAIRE-подобный циклин-связывающий домен и активирующий мотив Т-петли. После связывания циклина в спирали PSTAIRE белок изменяет свою конформационную структуру, чтобы обнажить мотив фосфорилирования. Белок можно найти в цитоплазме и ядре, однако большинство активных комплексов находится в ядре пролиферирующих клеток.
Функция
Клеточный цикл
В 1994 году Мэтью Мейерсон и Эд Харлоу исследовали продукт близкого аналогичного гена CDK4. Этот ген, идентифицированный как PLSTIRE, транслировался в белок, который взаимодействовал с циклинами CD1, CD2 и CD3 (так же, как CDK4), но отличался от CDK4; затем для простоты белок был переименован в CDK6. В клетках млекопитающих клеточный цикл активируется с помощью CDK6 в ранней фазе G1 через взаимодействия с циклинами D1, D2 и D3. Есть много изменений в экспрессии генов, которые регулируются этим ферментом. После образования комплекса ферментативный комплекс C-CDK6 фосфорилирует белок pRb. После фосфорилирования pRb высвобождает своего партнера по связыванию E2F , активатор транскрипции, который, в свою очередь, активирует репликацию ДНК. Комплекс CDK6 обеспечивает точку переключения, чтобы совершить деление в ответ на внешние сигналы, такие как митогены и факторы роста .
CDK6 участвует в петле положительной обратной связи, которая активирует факторы транскрипции через каскад реакций. Важно отметить, что эти комплексы C-CDK действуют как киназа, фосфорилируя и инактивируя белок связанных с Rb и p-Rb «карманных белков» p107 и p130. При этом CDK6 вместе с CDK4 действуют как сигнал переключения, который сначала появляется в G1, направляя клетку к S-фазе клеточного цикла.
CDK6 важен для контроля фазового перехода G1 в S. Однако в последние годы новые данные доказали, что присутствие CDK6 не является существенным для пролиферации в каждом типе клеток, клеточный цикл имеет сложную схему регуляции, и роль CDK6 может быть более важной в некоторых типах клеток, чем в других. где CDK4 или CDK2 могут действовать как протеинкиназы, компенсируя свою роль.
Клеточное развитие
У мутантных мышей с нокаутом CDK6 гемопоэтическая функция нарушена, независимо от нормального развития организма. Это может указывать на дополнительные роли CDK6 в развитии компонентов крови. Есть дополнительные функции CDK6, не связанные с его киназной активностью. Например, CDK6 участвует в дифференцировке Т-клеток, действуя как ингибитор дифференцировки. Несмотря на то, что CDK6 и CDK4 имеют 71% идентичности аминокислот, эта роль в дифференцировке уникальна для CDK6. Было также обнаружено, что CDK6 играет важную роль в развитии других клеточных линий, например, CDK6 играет роль в изменении морфологии астроцитов и в развитии других стволовых клеток.
Защита ДНК
CDK6 отличается от CDK4 другими важными ролями. Например, CDK6 играет роль в накоплении белков апоптоза p53 и p130, это накопление не дает клеткам войти в деление клеток при повреждении ДНК, активируя проапоптотические пути.
Метаболический гомеостаз
Исследования метаболического контроля клеток выявили еще одну роль CDK6. Эта новая роль связана с балансом окислительной и неокислительной ветвей пентозного пути в клетках. Этот путь - известный путь, измененный в раковых клетках, когда имеет место аберрантная сверхэкспрессия CDK6 и CDK4. Сверхэкспрессия этих белков дает раковым клеткам новую отличительную способность рака; нарушение регуляции клеточного метаболизма.
Стабильность центросомы
В 2013 году исследователи обнаружили еще одну роль CDK6. Имеются доказательства того, что CDK6 ассоциируется с центросомой и контролирует организованные фазы деления и клеточного цикла в производстве нейронов. Когда ген CDK6 мутирует в этих развивающихся линиях, центросомы не делятся должным образом, это может привести к проблемам деления, таким как анеуплоидия , что, в свою очередь, приводит к проблемам со здоровьем, таким как первичная микроцефалия .
Механизмы регуляции
CDK6 позитивно регулируется, прежде всего, своим объединением с D-циклинами D1, D2 и D3. Если эта субъединица комплекса недоступна, CDK6 не активен или не доступен для фосфорилирования субстрата pRb. Дополнительным положительным активатором, необходимым для CDK6, является фосфорилирование консервативного остатка треонина, расположенного в положении 177, это фосфорилирование осуществляется cdk-активирующими киназами, САК. Кроме того, CDK6 может фосфорилироваться и активироваться вирусом герпеса , ассоциированным с саркомой Капоши , что стимулирует чрезмерную активацию CDK6 и неконтролируемую пролиферацию клеток.
CDK6 негативно регулируется путем связывания с определенными ингибиторами, которые можно разделить на две группы; CKI или члены семейства CIP / KIP, такие как белок p21 и p27, действуют, блокируя и ингибируя собранные ферменты комплекса связывания C-CDK в их каталитическом домене.
Кроме того, ингибиторы членов семейства INK4, такие как p15, p16, p18 и p19, ингибируют мономер CDK6, предотвращая образование комплекса.
Клиническая значимость
CDK6 - это протеинкиназа, активирующая пролиферацию клеток, она участвует в важной точке ограничения клеточного цикла. По этой причине известно, что CDK6 и другие регуляторы фазы G1 клеточного цикла неуравновешены в более чем 80-90% опухолей. Было показано, что в клетках рака шейки матки функция CDK6 косвенно изменяется ингибитором p16. CDK6 также сверхэкспрессируется в опухолях, которые проявляют лекарственную устойчивость , например, злокачественные глиомы проявляют устойчивость к химиотерапии с использованием темозоломида (TMZ), когда они имеют мутацию, сверхэкспрессирующую CDK6. Точно так же сверхэкспрессия CDK6 также связана с резистентностью к гормональной терапии с использованием антиэстрогенового флувестранта при раке груди .
Рак
Утрата нормального контроля клеточного цикла - первый шаг к развитию различных признаков рака ; изменения CDK6 могут прямо или косвенно повлиять на следующие признаки; нарушение регуляции клеточной клеточной энергетики, поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста и индукция ангиогенеза , например, нарушение регуляции CDK6, как было показано, важно при лимфоидных злокачественных новообразованиях за счет увеличения ангиогенеза, отличительного признака рака. Эти особенности достигаются за счет активации CDK6 из-за хромосомных изменений или эпигенетической дисрегуляции. Кроме того, CDK6 может быть изменен из-за нестабильности генома, механизма подавления генов-супрессоров опухолей ; это представляет собой еще один развивающийся признак рака.
Медуллобластома
Медуллобластома - самая частая причина рака мозга у детей. Около трети этих видов рака имеют повышенную регуляцию CDK6, что является маркером плохого прогноза для этого заболевания. Поскольку для этих клеток очень часто встречаются изменения в CDK6, исследователи ищут способы подавления экспрессии CDK6, специфически действующей в этих клеточных линиях. МикроРНК (MIR) -124 успешно контролируется прогрессирование рака в экстракорпоральных настройках для медуллобластомы и глиобластом клеток. Кроме того, исследователи обнаружили, что он успешно снижает рост опухолей ксенотрансплантата на моделях крыс.
Как мишень для наркотиков
Прямое нацеливание на CDK6 и CDK4 следует использовать с осторожностью при лечении рака, поскольку эти ферменты также важны для клеточного цикла нормальных клеток. Более того, небольшие молекулы, нацеленные на эти белки, могут увеличивать резистентность к лекарствам. Однако было показано, что эти киназы полезны в качестве коадъювантов при химиотерапии рака груди. Другой косвенный механизм контроля экспрессии CDK6 - это использование мутированного D-циклина, который с высокой аффинностью связывается с CDK6, но не индуцирует его киназную активность. этот механизм был изучен при развитии онкогенеза молочной железы в клетках крыс, однако клинические эффекты еще не были продемонстрированы на людях. А
Взаимодействия
Циклинзависимая киназа 6 взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Адамс, доктор медицины, Керлаваж А.Р., Флейшманн Р.Д., Фулднер Р.А., Булт С.Дж., Ли Н.Х., Киркнесс Е.Ф., Вайншток К.Г., Гокейн Д.Д., Уайт О. (сентябрь 1995 г.). «Первоначальная оценка разнообразия генов человека и паттернов экспрессии на основе 83 миллионов нуклеотидов последовательности кДНК» (PDF) . Природа . 377 (6547 Suppl): 3–174. PMID 7566098 .
- Апреликова О., Сюн Й., Лю Е.Т. (август 1995 г.). «Оба семейства p16 и p21 ингибиторов циклин-зависимой киназы (CDK) блокируют фосфорилирование циклин-зависимых киназ с помощью CDK-активирующей киназы» . Журнал биологической химии . 270 (31): 18195–7. DOI : 10.1074 / jbc.270.31.18195 . PMID 7629134 .
- Лукас Дж. Дж., Сепеси А., Модиано Дж. Ф., Доменико Дж., Гельфанд Е. В. (июнь 1995 г.). «Регулирование синтеза и активности белка PLSTIRE (циклин-зависимая киназа 6 (cdk6)), главного гомолога cdk4, ассоциированного с циклином D, в нормальных Т-лимфоцитах человека». Журнал иммунологии . 154 (12): 6275–84. PMID 7759865 .
- Буллрих Ф., Маклахлан Т.К., Санг Н., Драк Т., Веронезе М.Л., Аллен С.Л., Чорацци Н., Кофф А., Хойбнер К., Кроче С.М. (март 1995 г.). «Хромосомное картирование членов семейства протеинкиназ cdc2, cdk3, cdk6, PISSLRE и PITALRE, и ингибитора cdk, p27Kip1, в области, вовлеченные в рак человека». Исследования рака . 55 (6): 1199–205. PMID 7882308 .
- Гуан К.Л., Дженкинс К.В., Ли Й., Николс М.А., Ву Х, О'Киф К.Л., Матера А.Г., Сюн Й. (декабрь 1994 г.). «Подавление роста с помощью p18, ингибитора CDK6, связанного с p16INK4 / MTS1 и p14INK4B / MTS2, коррелирует с функцией pRb дикого типа» . Гены и развитие . 8 (24): 2939–52. DOI : 10,1101 / gad.8.24.2939 . PMID 8001816 .
- Мейерсон М., Харлоу Э. (март 1994 г.). «Идентификация активности киназы G1 для cdk6, нового партнера циклина D» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (3): 2077–86. DOI : 10,1128 / MCB.14.3.2077 . PMC 358568 . PMID 8114739 .
- Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL, Laín S, Lane DP (январь 1996 г.). «Ингибирование фосфорилирования pRb и прогрессирования клеточного цикла пептидом из 20 остатков, полученным из p16CDKN2 / INK4A» (PDF) . Текущая биология . 6 (1): 84–91. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00425-6 . PMID 8805225 . S2CID 23024663 .
- Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. DOI : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Lamphere L, Fiore F, Xu X, Brizuela L, Keezer S, Sardet C, Draetta GF, Gyuris J (апрель 1997 г.). «Взаимодействие между Cdc37 и Cdk4 в клетках человека» . Онкоген . 14 (16): 1999–2004. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201036 . PMID 9150368 .
- Нагасава М., Меламед И., Купфер А., Гельфанд Е. В., Лукас Дж. Дж. (Июнь 1997 г.). «Быстрая ядерная транслокация и повышенная активность циклин-зависимой киназы 6 после активации Т-клеток». Журнал иммунологии . 158 (11): 5146–54. PMID 9164930 .
- Ezhevsky SA, Nagahara H, Vocero-Akbani AM, Gius DR, Wei MC, Dowdy SF (сентябрь 1997 г.). «Гипофосфорилирование белка ретинобластомы (pRb) комплексами циклин D: Cdk4 / 6 приводит к активному pRb» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (20): 10699–704. Bibcode : 1997PNAS ... 9410699E . DOI : 10.1073 / pnas.94.20.10699 . PMC 23451 . PMID 9380698 .
- Fåhraeus R, Laín S, Ball KL, Lane DP (февраль 1998 г.). «Характеристика ингибиторного домена циклин-зависимой киназы семейства INK4 в качестве модели синтетической молекулы-супрессора опухоли» . Онкоген . 16 (5): 587–96. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201580 . PMID 9482104 .
- Гонсалес А.Дж., Голдсуорси Т.Л., Фокс Т.Р. (июнь 1998 г.). «Химическая трансформация клеток печени мыши приводит к изменению белковых комплексов циклин D-CDK» . Канцерогенез . 19 (6): 1093–102. DOI : 10.1093 / carcin / 19.6.1093 . PMID 9667749 .
- Руссо А.А., Тонг Л., Ли Джо, Джеффри П.Д., Павлетич Н.П. (сентябрь 1998 г.). «Структурная основа ингибирования циклин-зависимой киназы Cdk6 опухолевым супрессором p16INK4a». Природа . 395 (6699): 237–43. Bibcode : 1998Natur.395..237R . DOI : 10.1038 / 26155 . PMID 9751050 . S2CID 204997058 .
- Brotherton DH, Dhanaraj V, Wick S, Brizuela L, Domaille PJ, Volyanik E, Xu X, Parisini E, Smith BO, Archer SJ, Serrano M, Brenner SL, Blundell TL, Laue ED (сентябрь 1998 г.). «Кристаллическая структура комплекса циклин D-зависимой киназы Cdk6, связанного с ингибитором клеточного цикла p19INK4d». Природа . 395 (6699): 244–50. Bibcode : 1998Natur.395..244B . DOI : 10,1038 / 26164 . PMID 9751051 . S2CID 13337394 .
- Цзян В., Уэллс, штат Нью-Джерси, Хантер Т. (май 1999 г.). «Многоступенчатая регуляция репликации ДНК путем фосфорилирования Cdk HsCdc6» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (11): 6193–8. Bibcode : 1999PNAS ... 96.6193J . DOI : 10.1073 / pnas.96.11.6193 . PMC 26858 . PMID 10339564 .
- Ярбро РГ, Бакмир Р.А., Бесшо М., Лю Э.Т. (сентябрь 1999 г.). «Биологический и биохимический анализ мутаций p16 (INK4a) из первичных опухолей» . Журнал Национального института рака . 91 (18): 1569–74. DOI : 10.1093 / JNCI / 91.18.1569 . PMID 10491434 .
- Harbour JW, Luo RX, Dei Santi A, Postigo AA, Dean DC (сентябрь 1999 г.). «Фосфорилирование Cdk запускает последовательные внутримолекулярные взаимодействия, которые постепенно блокируют функции Rb по мере того, как клетки перемещаются через G1» . Cell . 98 (6): 859–69. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81519-6 . PMID 10499802 . S2CID 14025897 .
- Гроссель М.Дж., Бейкер Г.Л., Хайндс П.В. (октябрь 1999 г.). «cdk6 может сокращать фазу G (1) в зависимости от N-концевого домена взаимодействия INK4» . Журнал биологической химии . 274 (42): 29960–7. DOI : 10.1074 / jbc.274.42.29960 . PMID 10514479 .
внешние ссылки
- Cyclin-Dependent + Kinase + 6 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Расположение человеческого гена CDK6 в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене CDK6 в браузере генома UCSC .
- Генные карты
- UniProt