CD38 - CD38

CD38
Белок CD38 PDB 1yh3.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CD38 , ADPRC1, ADPRC 1, молекула CD38
Внешние идентификаторы OMIM : 107270 MGI : 107474 HomoloGene : 1345 GeneCards : CD38
Номер ЕС 2.4.99.20
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001775

NM_007646

RefSeq (белок)

NP_001766

NP_031672

Расположение (UCSC) Chr 4: 15,78 - 15,85 Мб Chr 5: 43,87 - 43,91 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

CD38 ( кластер дифференцировки 38), также известный как циклическая гидролаза АДФ-рибозы, представляет собой гликопротеин, обнаруженный на поверхности многих иммунных клеток ( лейкоцитов ), включая CD4 + , CD8 + , B-лимфоциты и естественные клетки-киллеры . CD38 также участвует в клеточной адгезии , передаче сигналов и передаче сигналов кальция .

У человека белок CD38 кодируется геном CD38 , который расположен на хромосоме 4 . CD38 представляет собой Paralog из CD157 , который также расположен на хромосоме 4 (4p15) в организме человека.

История и распределение тканей

CD38 был впервые идентифицирован в 1980 году как поверхностный маркер ( кластер дифференцировки ) лимфоцитов клеток тимуса . В 1992 году он был дополнительно описан как поверхностный маркер на В-клетках , моноцитах и естественных клетках-киллерах (NK-клетках). Примерно в то же время было обнаружено, что CD38 не просто маркер типов клеток, но активатор В-клеток и Т-клеток. В 1992 году была обнаружена ферментативная активность CD38, обладающего способностью синтезировать высвобождающие кальций вторичные мессенджеры циклическую АДФ-рибозу (cADPR) и адениндинуклеотидфосфат никотиновой кислоты (NAADP).

CD38 чаще всего обнаруживается в плазматических В-клетках , за ними следуют естественные клетки-киллеры, за ними следуют В-клетки и Т-клетки, а затем следуют различные типы клеток.

Функция

CD38 может действовать как рецептор или как фермент. В качестве рецептора CD38 может присоединяться к CD31 на поверхности Т-клеток , тем самым активируя эти клетки для производства различных цитокинов .

CD38 - многофункциональный фермент , катализирующий синтез ADP-рибозы (ADPR) (97%) и циклической ADP-рибозы (cADPR) (3%) из NAD + . Считается, что CD38 является основным регулятором уровней NAD +, его активность NADase намного выше, чем его функция как ADP-рибозилциклаза: на каждые 100 молекул NAD +, преобразованных в ADP-рибозу, он генерирует одну молекулу cADPR. Когда никотиновая кислота присутствует в кислых условиях, CD38 может гидролизовать никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP +) до NAADP .

Эти продукты реакции необходимы для регуляции внутриклеточного Ca 2+ . CD38 встречается не только как эктозим на внешней поверхности клетки, но также встречается на внутренней поверхности клеточных мембран, обращенных к цитозолю, выполняя те же ферментативные функции.

Считается, что CD38 контролирует или влияет на высвобождение нейромедиаторов в головном мозге, продуцируя cADPR. CD38 в головном мозге способствует высвобождению аффилиативного нейропептида окситоцина .

Подобно CD38, CD157 является членом семейства ферментов ADP-рибозилциклазы, которые катализируют образование cADPR из NAD +, хотя CD157 является гораздо более слабым катализатором, чем CD38. SARM1 фермент также катализирует образование cADPR от NAD +, но SARM1 поднимает cADPR гораздо более эффективно , чем CD38.

Клиническое значение

Утрата функции CD38 связана с нарушением иммунных ответов, метаболическими нарушениями и модификациями поведения, включая социальную амнезию, возможно, связанную с аутизмом.

CD31 на эндотелиальных клетках связывается с рецептором CD38 на естественных клетках-киллерах, чтобы эти клетки прикреплялись к эндотелию . CD38 на лейкоцитах, присоединяющийся к CD16 на эндотелиальных клетках, обеспечивает связывание лейкоцитов со стенками кровеносных сосудов и прохождение лейкоцитов через стенки кровеносных сосудов .

Цитокин интерферон гамма и грамотрицательный липополисахарид бактериальной клеточной стенки индуцируют экспрессию CD38 на макрофагах . Гамма-интерферон сильно индуцирует экспрессию CD38 на моноцитах . Цитокиновый фактор некроза опухоли сильно индуцирует CD38 на гладкомышечных клетках дыхательных путей, индуцируя cADPR-опосредованный Ca 2+ , тем самым увеличивая дисфункциональную сократительную способность, приводящую к астме .

Белок CD38 является маркером активации клеток. Это было связано с ВИЧ- инфекцией, лейкемиями , миеломами , солидными опухолями, сахарным диабетом II типа и метаболизмом костей, а также с некоторыми генетически детерминированными состояниями.

CD38 увеличивает гиперреактивность сократительной способности дыхательных путей, увеличивается в легких у пациентов с астмой и усиливает воспалительную реакцию гладкой мускулатуры дыхательных путей этих пациентов.

Повышенная экспрессия CD38 является неблагоприятным диагностическим маркером хронического лимфолейкоза и связана с усилением прогрессирования заболевания.

Клиническое применение

Ингибиторы CD38 можно использовать в качестве терапевтических средств для лечения астмы.

CD38 использовался в качестве прогностического маркера лейкемии .

Даратумумаб (Дарзалекс), нацеленный на CD38, использовался при лечении множественной миеломы .

Использование даратумумаба может помешать проведению тестов перед переливанием крови , поскольку CD38 слабо экспрессируется на поверхности эритроцитов . Таким образом, скрининговый анализ на нерегулярные антитела против антигенов эритроцитов или прямой иммуноглобулиновый тест могут давать ложноположительные результаты. Это может быть в стороне либо предварительной обработки эритроцитов с дитиотреитола (DTT) , либо с использованием анти-CD38 антитела , нейтрализующий агент, например , DaraEx.

Никотинамид рибозид (NR) и никотинамидмононуклеотид (NMN) являются предшественниками NAD +, но при введении NR или NMN CD38 может разлагать эти предшественники до того, как они попадут в клетки.

Ингибиторы

Исследования старения

Постепенное увеличение CD38 связано с уменьшением NAD + с возрастом. Лечение старых мышей специфическим ингибитором CD38, 78c , предотвращает возрастное снижение NAD +. У мышей с нокаутом CD38 уровень НАД + вдвое выше, и они устойчивы к возрастному снижению НАД +, при этом уровень НАД + резко повышается в основных органах (печени, мышцах, мозге и сердце). С другой стороны, мыши со сверхэкспрессией CD38 демонстрируют снижение НАД + и митохондриальную дисфункцию .

Считается, что макрофаги в первую очередь ответственны за возрастное увеличение экспрессии CD38 и снижение НАД +. Макрофаги с возрастом накапливаются в висцеральном жире и других тканях, что приводит к хроническому воспалению . Выделения из стареющих клеток индуцируют высокие уровни экспрессии CD38 на макрофагах, который становится главной причиной истощения NAD + с возрастом.

Снижение уровня НАД + в головном мозге с возрастом может быть связано с увеличением CD38 в астроцитах и микроглии , что приводит к нейровоспалению и нейродегенерации .

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки