CD38 - CD38
CD38 ( кластер дифференцировки 38), также известный как циклическая гидролаза АДФ-рибозы, представляет собой гликопротеин, обнаруженный на поверхности многих иммунных клеток ( лейкоцитов ), включая CD4 + , CD8 + , B-лимфоциты и естественные клетки-киллеры . CD38 также участвует в клеточной адгезии , передаче сигналов и передаче сигналов кальция .
У человека белок CD38 кодируется геном CD38 , который расположен на хромосоме 4 . CD38 представляет собой Paralog из CD157 , который также расположен на хромосоме 4 (4p15) в организме человека.
История и распределение тканей
CD38 был впервые идентифицирован в 1980 году как поверхностный маркер ( кластер дифференцировки ) лимфоцитов клеток тимуса . В 1992 году он был дополнительно описан как поверхностный маркер на В-клетках , моноцитах и естественных клетках-киллерах (NK-клетках). Примерно в то же время было обнаружено, что CD38 не просто маркер типов клеток, но активатор В-клеток и Т-клеток. В 1992 году была обнаружена ферментативная активность CD38, обладающего способностью синтезировать высвобождающие кальций вторичные мессенджеры циклическую АДФ-рибозу (cADPR) и адениндинуклеотидфосфат никотиновой кислоты (NAADP).
CD38 чаще всего обнаруживается в плазматических В-клетках , за ними следуют естественные клетки-киллеры, за ними следуют В-клетки и Т-клетки, а затем следуют различные типы клеток.
Функция
CD38 может действовать как рецептор или как фермент. В качестве рецептора CD38 может присоединяться к CD31 на поверхности Т-клеток , тем самым активируя эти клетки для производства различных цитокинов .
CD38 - многофункциональный фермент , катализирующий синтез ADP-рибозы (ADPR) (97%) и циклической ADP-рибозы (cADPR) (3%) из NAD + . Считается, что CD38 является основным регулятором уровней NAD +, его активность NADase намного выше, чем его функция как ADP-рибозилциклаза: на каждые 100 молекул NAD +, преобразованных в ADP-рибозу, он генерирует одну молекулу cADPR. Когда никотиновая кислота присутствует в кислых условиях, CD38 может гидролизовать никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP +) до NAADP .
Эти продукты реакции необходимы для регуляции внутриклеточного Ca 2+ . CD38 встречается не только как эктозим на внешней поверхности клетки, но также встречается на внутренней поверхности клеточных мембран, обращенных к цитозолю, выполняя те же ферментативные функции.
Считается, что CD38 контролирует или влияет на высвобождение нейромедиаторов в головном мозге, продуцируя cADPR. CD38 в головном мозге способствует высвобождению аффилиативного нейропептида окситоцина .
Подобно CD38, CD157 является членом семейства ферментов ADP-рибозилциклазы, которые катализируют образование cADPR из NAD +, хотя CD157 является гораздо более слабым катализатором, чем CD38. SARM1 фермент также катализирует образование cADPR от NAD +, но SARM1 поднимает cADPR гораздо более эффективно , чем CD38.
Клиническое значение
Утрата функции CD38 связана с нарушением иммунных ответов, метаболическими нарушениями и модификациями поведения, включая социальную амнезию, возможно, связанную с аутизмом.
CD31 на эндотелиальных клетках связывается с рецептором CD38 на естественных клетках-киллерах, чтобы эти клетки прикреплялись к эндотелию . CD38 на лейкоцитах, присоединяющийся к CD16 на эндотелиальных клетках, обеспечивает связывание лейкоцитов со стенками кровеносных сосудов и прохождение лейкоцитов через стенки кровеносных сосудов .
Цитокин интерферон гамма и грамотрицательный липополисахарид бактериальной клеточной стенки индуцируют экспрессию CD38 на макрофагах . Гамма-интерферон сильно индуцирует экспрессию CD38 на моноцитах . Цитокиновый фактор некроза опухоли сильно индуцирует CD38 на гладкомышечных клетках дыхательных путей, индуцируя cADPR-опосредованный Ca 2+ , тем самым увеличивая дисфункциональную сократительную способность, приводящую к астме .
Белок CD38 является маркером активации клеток. Это было связано с ВИЧ- инфекцией, лейкемиями , миеломами , солидными опухолями, сахарным диабетом II типа и метаболизмом костей, а также с некоторыми генетически детерминированными состояниями.
CD38 увеличивает гиперреактивность сократительной способности дыхательных путей, увеличивается в легких у пациентов с астмой и усиливает воспалительную реакцию гладкой мускулатуры дыхательных путей этих пациентов.
Повышенная экспрессия CD38 является неблагоприятным диагностическим маркером хронического лимфолейкоза и связана с усилением прогрессирования заболевания.
Клиническое применение
Ингибиторы CD38 можно использовать в качестве терапевтических средств для лечения астмы.
CD38 использовался в качестве прогностического маркера лейкемии .
Даратумумаб (Дарзалекс), нацеленный на CD38, использовался при лечении множественной миеломы .
Использование даратумумаба может помешать проведению тестов перед переливанием крови , поскольку CD38 слабо экспрессируется на поверхности эритроцитов . Таким образом, скрининговый анализ на нерегулярные антитела против антигенов эритроцитов или прямой иммуноглобулиновый тест могут давать ложноположительные результаты. Это может быть в стороне либо предварительной обработки эритроцитов с дитиотреитола (DTT) , либо с использованием анти-CD38 антитела , нейтрализующий агент, например , DaraEx.
Никотинамид рибозид (NR) и никотинамидмононуклеотид (NMN) являются предшественниками NAD +, но при введении NR или NMN CD38 может разлагать эти предшественники до того, как они попадут в клетки.
Ингибиторы
- Кассиновая кислота (Рейн)
- CD38-IN-78c
- Хризантемин (Куроманин)
- соединение 1ai
- соединение 1:00
- Даратумумаб
- Исатуксимаб
- Фельзартамаб (MOR202)
Исследования старения
Постепенное увеличение CD38 связано с уменьшением NAD + с возрастом. Лечение старых мышей специфическим ингибитором CD38, 78c , предотвращает возрастное снижение NAD +. У мышей с нокаутом CD38 уровень НАД + вдвое выше, и они устойчивы к возрастному снижению НАД +, при этом уровень НАД + резко повышается в основных органах (печени, мышцах, мозге и сердце). С другой стороны, мыши со сверхэкспрессией CD38 демонстрируют снижение НАД + и митохондриальную дисфункцию .
Считается, что макрофаги в первую очередь ответственны за возрастное увеличение экспрессии CD38 и снижение НАД +. Макрофаги с возрастом накапливаются в висцеральном жире и других тканях, что приводит к хроническому воспалению . Выделения из стареющих клеток индуцируют высокие уровни экспрессии CD38 на макрофагах, который становится главной причиной истощения NAD + с возрастом.
Снижение уровня НАД + в головном мозге с возрастом может быть связано с увеличением CD38 в астроцитах и микроглии , что приводит к нейровоспалению и нейродегенерации .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Государственный ди-джей, Уолсет Т.Ф., Ли ХК (декабрь 1992 г.). «Сходство аминокислотных последовательностей АДФ-рибозилциклазы Aplysia и человеческого лимфоцитарного антигена CD38». Направления биохимических наук . 17 (12): 495. DOI : 10,1016 / 0968-0004 (92) 90337-9 . PMID 1471258 .
- Малаваси Ф., Фунаро А., Роггеро С., Хоренштейн А., Калоссо Л., Мехта К. (март 1994 г.). «CD38 человека: гликопротеин в поисках функции». Иммунология сегодня . 15 (3): 95–7. DOI : 10.1016 / 0167-5699 (94) 90148-1 . PMID 8172650 .
- Guse AH (май 1999 г.). «Циклическая АДФ-рибоза: новый Ca2 + -мобилизующий второй мессенджер». Сотовая сигнализация . 11 (5): 309–16. DOI : 10.1016 / S0898-6568 (99) 00004-2 . PMID 10376802 .
- Фунаро А., Малаваси Ф. (1999). «Человеческий CD38, поверхностный рецептор, фермент, молекула адгезии, а не простой маркер». Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов . 13 (1): 54–61. PMID 10432444 .
- Mallone R, Perin PC (2006). «Аутоантитела к CD38 при диабете типа?» . Исследования и обзоры диабета / метаболизма . 22 (4): 284–94. DOI : 10.1002 / dmrr.626 . PMC 2763400 . PMID 16544364 .
- Partidá-Sánchez S, Rivero-Nava L, Shi G, Lund FE (2007). «CD38: эктофермент на перекрестке врожденного и адаптивного иммунных ответов». Перекресток между врожденным и адаптивным иммунитетом . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 590 . С. 171–83 . DOI : 10.1007 / 978-0-387-34814-8_12 . ISBN 978-0-387-34813-1. PMID 17191385 .
- Джексон Д.Г., Белл Д.И. (апрель 1990 г.). «Выделение кДНК, кодирующей человеческую молекулу CD38 (T10), гликопротеин клеточной поверхности с необычным прерывистым паттерном экспрессии во время дифференцировки лимфоцитов». Журнал иммунологии . 144 (7): 2811–5. PMID 2319135 .
- Дианзани Ю., Брагардо М., Буонфиглио Д., Редолья В., Фунаро А., Портолес П., Рохо Дж., Малаваси Ф., Пилери А. (май 1995 г.). «Модуляция латерального взаимодействия CD4 с поверхностными молекулами лимфоцитов, индуцированного gp120 ВИЧ-1». Европейский журнал иммунологии . 25 (5): 1306–11. DOI : 10.1002 / eji.1830250526 . PMID 7539755 . S2CID 37717142 .
- Накагавара К., Мори М., Такасава С., Ната К., Такамура Т., Берлова А., Тохго А., Карасава Т., Ёнекура Х., Такеучи Т. (1995). «Отнесение CD38, гена, кодирующего человеческий лейкоцитарный антиген CD38 (АДФ-рибозилциклаза / циклическая АДФ-рибозогидролаза), хромосоме 4p15». Цитогенетика и клеточная генетика . 69 (1–2): 38–9. DOI : 10.1159 / 000133933 . PMID 7835083 .
- Тохго А., Такасава С., Ногути Н., Когума Т., Ната К., Сугимото Т., Фуруя Ю., Ёнекура Н., Окамото Н. (ноябрь 1994 г.). «Основные остатки цистеина для циклического синтеза ADP-рибозы и гидролиза CD38» . Журнал биологической химии . 269 (46): 28555–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 61940-X . PMID 7961800 .
- Такасава С., Тохго А., Ногути Н., Когума Т., Ната К., Сугимото Т., Ёнекура Х., Окамото Х. (декабрь 1993 г.). «Синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы человеческим лейкоцитарным антигеном CD38 и ингибирование гидролиза АТФ» . Журнал биологической химии . 268 (35): 26052–4. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 74275-6 . PMID 8253715 .
- Ната К., Такамура Т., Карасава Т., Кумагаи Т., Хашиока В., Тохго А., Ёнекура Х., Такасава С., Накамура С., Окамото Х. (февраль 1997 г.). «Человеческий ген, кодирующий CD38 (АДФ-рибозилциклаза / циклическая АДФ-рибоза гидролаза): организация, нуклеотидная последовательность и альтернативный сплайсинг». Джин . 186 (2): 285–92. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (96) 00723-8 . PMID 9074508 .
- Feito MJ, Bragardo M, Buonfiglio D, Bonissoni S, Bottarel F, Malavasi F, Dianzani U (август 1997 г.). «gp 120s, полученные из четырех синцитий-индуцирующих штаммов ВИЧ-1, индуцируют различные паттерны ассоциации CD4 с молекулами поверхности лимфоцитов» . Международная иммунология . 9 (8): 1141–7. DOI : 10.1093 / intimm / 9.8.1141 . PMID 9263011 .
- Ферреро Э., Малаваси Ф. (октябрь 1997 г.). «Человеческий CD38, лейкоцитарный рецептор и эктофермент, является членом нового эукариотического семейства генов никотинамидадениндинуклеотид + -превращающих ферментов: обширная структурная гомология с генами антигена 1 стромальных клеток костного мозга мышей и аплизийской АДФ-рибозилциклазы». Журнал иммунологии . 159 (8): 3858–65. PMID 9378973 .
- Деаглио С., Морра М., Маллоне Р., Аусиелло С.М., Прагер Э., Гарбарино Г., Дианзани Ю., Стокингер Н., Малаваси Ф. (январь 1998 г.). «Человеческий CD38 (АДФ-рибозилциклаза) является противорецептором CD31, члена суперсемейства Ig». Журнал иммунологии . 160 (1): 395–402. PMID 9551996 .
- Ягуи К., Шимада Ф., Мимура М., Хашимото Н., Судзуки Й., Токуяма Й., Ната К., Тохго А., Икехата Ф., Такасава С., Окамото Х., Макино Х., Сайто Й., Канатсука А. (сентябрь 1998 г.). «Миссенс-мутация в гене CD38, новом факторе секреции инсулина: связь с сахарным диабетом II типа у японцев и свидетельство аномальной функции при экспрессии in vitro» . Диабетология . 41 (9): 1024–8. DOI : 10.1007 / s001250051026 . PMID 9754820 .
внешние ссылки
- Антигены CD38 + в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Расположение генома человека CD38 и страница сведений о гене CD38 в браузере генома UCSC .
- GeneCard CD38 [1]
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P28907 (АДФ-рибозилциклаза / циклическая АДФ-рибоза гидролаза 1) в PDBe-KB .