Бисфосфонат - Bisphosphonate

Общая химическая структура бисфосфонатов. R-группы определяют химические свойства лекарственного средства и различают отдельные типы бисфосфонатов. Эта химическая структура обеспечивает высокое сродство к гидроксиапатиту кальция, что обеспечивает быстрое и специфическое нацеливание на скелет.

Бисфосфонаты - это класс препаратов, предотвращающих потерю плотности костей , используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Это наиболее часто назначаемые препараты для лечения остеопороза. Их называют бисфосфонатами, потому что они содержат два фосфоната ( PO (OH)
2
) группы. Поэтому их также называют дифосфонатами ( бис- или ди- + фосфонатами ).

Данные показывают, что они снижают риск переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом.

Костная ткань подвергается постоянному ремоделированию и поддерживается в равновесии ( гомеостазе ) остеобластами, создающими кость, и остеокластами, разрушающими кость. Бисфосфонаты подавляют переваривание костей, стимулируя апоптоз остеокластов или гибель клеток, тем самым замедляя потерю костной массы.

Использование бисфосфонатов включает профилактику и лечение остеопороза , костной болезни Педжета , метастазов в костигиперкальциемией или без нее ), множественной миеломы , первичного гиперпаратиреоза , несовершенного остеогенеза , фиброзной дисплазии и других состояний, которые проявляют хрупкость костей.

Медицинское использование

Бисфосфонаты используются для лечения остеопороза , деформирующего остеита (костная болезнь Педжета), метастазов в кости (с гиперкальциемией или без нее ), множественной миеломы и других состояний, связанных с хрупкостью и ломкостью костей.

При остеопорозе и болезни Педжета наиболее популярными препаратами первого ряда на основе бисфосфонатов являются алендронат и ризедронат . Если они неэффективны или у человека возникают проблемы с пищеварительным трактом, можно использовать памидронат внутривенно . Стронция ранелат или терипаратид используются при рефрактерных заболеваниях. Использование стронция ранелата ограничено из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии , тромбоэмболии легочной артерии и серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда . У женщин в постменопаузе вместо бисфосфонатов иногда назначают селективный модулятор рецепторов эстрогена ралоксифен . Бисфосфонаты полезны для снижения риска перелома позвонков при остеопорозе, вызванном стероидами .

Постменопаузальный остеопороз

Бисфосфонаты рекомендуются в качестве лечения первой линии при постменопаузальном остеопорозе.

Длительное лечение бисфосфонатами вызывает эффекты предотвращения переломов и повышения минеральной плотности костей, которые сохраняются в течение 3-5 лет после начальных 3-5 лет лечения. Бисфосфонат алендронат снижает риск переломов бедра, позвоночника и запястья на 35-39%; золедронат снижает риск переломов шейки бедра на 38% и переломов позвонков на 62%. Также было показано, что ризедронат снижает риск переломов бедра.

После пяти лет приема лекарств внутрь или трех лет внутривенного лечения среди лиц с низким риском лечение бисфосфонатами можно прекратить. Пациентам с повышенным риском может быть назначено 10 лет перорального приема лекарств или 6 лет внутривенного лечения.

Рак

Бисфосфонаты снижают риск переломов и боли в костях у людей с раком груди, легких и другими метастатическими опухолями, а также у людей с множественной миеломой. При раке молочной железы существуют противоречивые данные относительно того, улучшают ли бисфосфонаты выживаемость. Кокрановский обзор 2017 года показал, что для людей с ранним раком молочной железы лечение бисфосфонатами может снизить риск распространения рака на кость человека, однако для людей, у которых лечение бисфосфонатами рака груди на поздних стадиях рака груди, по-видимому, не снижает риск распространения рака. До кости. Побочные эффекты, связанные с лечением бисфосфонатами у людей с раком груди, легкие и редкие.

Бисфосфонаты также могут снизить смертность у людей с множественной миеломой и раком простаты.

Другой

Данные свидетельствуют о том, что использование бисфосфонатов может быть полезно при лечении комплексного регионального болевого синдрома , нейроиммунной проблемы с высокими показателями MPQ, низкой эффективностью лечения и симптомами, которые могут включать регионарный остеопороз. В 2009 году бисфосфонаты были «среди единственного класса лекарств, которые пережили плацебо-контролируемые исследования, показавшие статистически значимое улучшение (в КРБС) на фоне терапии».

Бисфосфонаты используются для снижения частоты переломов у детей с заболеванием несовершенный остеогенез и для лечения отосклероза путем минимизации потери костной массы.

Другие бисфосфонаты, включая медронат (R 1 = H, R 2 = H) и оксидронат (R 1 = H, R 2 = OH), смешивают с радиоактивным технецием и вводят путем инъекции, чтобы визуализировать кости и обнаружить заболевание костей.

Побочные эффекты

Общий

Пероральные бисфосфонаты могут вызвать расстройство желудка и воспаление и эрозии пищевода , которая является основной проблемой в полости рот N отработанных препаратов. Этого можно избежать, оставаясь в вертикальном положении в течение 30-60 минут после приема лекарства. Внутривенное введение бисфосфонатов может вызвать лихорадку и симптомы гриппа после первой инфузии, что, как полагают, происходит из-за их способности активировать человеческие γδ Т-клетки .

Бисфосфонаты при внутривенном введении для лечения рака были связаны с остеонекрозом челюсти (ONJ), при этом нижняя челюсть поражалась в два раза чаще, чем верхняя челюсть, и в большинстве случаев это происходило после внутривенного введения высоких доз, используемых для некоторых онкологических больных. Около 60% случаев предшествует стоматологическая хирургическая процедура (которая затрагивает кость), и было предложено отложить лечение бисфосфонатами до завершения любых стоматологических работ, чтобы устранить потенциальные места инфекции (в противном случае может быть показано использование антибиотиков. перед любой операцией).

Сообщалось о ряде случаев сильной боли в костях, суставах или скелетно-мышечной системе, что потребовало изменений в маркировке.

Некоторые исследования определили использование бисфосфонатов как фактор риска фибрилляции предсердий (ФП), хотя их метаанализ выявил противоречивые сообщения. По состоянию на 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США не рекомендовало никаких изменений в назначении бисфосфонатов, исходя из опасений ФП. Более поздние метаанализы выявили сильную корреляцию между использованием бисфосфонатов и развитием ФП, особенно при внутривенном введении, но что значительно повышенный риск ФП, требующий госпитализации, не сопровождался повышенным риском инсульта или сердечно-сосудистой смертности.

Долгосрочные риски

В крупных исследованиях у женщин, принимавших бисфосфонаты для лечения остеопороза, были необычные переломы («бисфосфонатные переломы») бедренной кости (бедренной кости) в диафизе ( диафизе или подвертельной области) кости, а не в шейке бедренной кости, которая является наиболее частое место перелома. Однако эти переломы редки (12 из 14 195 женщин) по сравнению с обычными переломами бедра (272 из 14 195 женщин), и общее уменьшение числа переломов бедра, вызванных бисфосфонатом, больше, чем увеличение числа необычных переломов диафиза. Есть опасения, что длительное употребление бисфосфонатов может привести к чрезмерному подавлению метаболизма костной ткани . Предполагается, что микротрещины в кости не могут зажить и в конечном итоге объединяются и распространяются, что приводит к атипичным переломам. Такие переломы, как правило, плохо заживают и часто требуют какой-либо формы стимуляции костей, например, костной пластики в качестве вторичной процедуры. Это осложнение встречается нечасто, и общее уменьшение переломов сохраняется. В случаях, когда есть опасения по поводу возникновения таких переломов, терипаратид является потенциально хорошей альтернативой, поскольку он не вызывает такого большого ущерба, как бисфосфонат, подавляя метаболизм кости.

Три метаанализа оценили, связано ли использование бисфосфонатов с повышенным риском рака пищевода. В двух исследованиях был сделан вывод об отсутствии доказательств повышенного риска.

Химия и уроки

Все препараты на основе бисфосфонатов имеют общий фосфор-углерод-фосфорный «каркас»:

Два ПО
3
( Фосфонатная ) группа , ковалентно связанная с углеродом определяет как название «бис фосфо Nate» и функцию препаратов. Bis относится к тому факту, что таких групп в молекуле две.

Длинная боковая цепь (R 2 на диаграмме) определяет химические свойства, способ действия и эффективность бисфосфонатных препаратов. Короткая боковая цепь (R 1 ), часто называемая «крючком», в основном влияет на химические свойства и фармакокинетику .

См. Азотистые и неазотистые разделы в разделе « Механизм действия» ниже.

Фармакокинетика.

Из бисфосфонатов, которые рассасываются (из перорального препарата) или вводятся инфузией (для внутривенных препаратов), около 50% выводится почками в неизмененном виде. Остальная часть имеет очень высокое сродство к костной ткани и быстро адсорбируется на поверхности кости. Когда бисфосфонаты попадают в кость, у них очень длительный период полувыведения, который может превышать десять лет.

Механизм действия

Бисфосфонаты структурно подобны пирофосфату , но с центральным углеродом, который может иметь до двух заместителей (R 1 и R 2 ) вместо атома кислорода. Поскольку бисфосфонатная группа имитирует структуру пирофосфата, она может ингибировать активацию ферментов, утилизирующих пирофосфат.

Специфичность препаратов на основе бисфосфонатов обусловлена ​​двумя фосфонатными группами (и, возможно, гидроксилом в R 1 ), которые работают вместе для координации ионов кальция. Молекулы бисфосфонатов преимущественно связываются с ионами кальция . Самый большой запас кальция в организме человека находится в костях, поэтому бисфосфонаты накапливаются в высокой концентрации только в костях.

При прикреплении к костной ткани бисфосфонаты высвобождаются остеокластами - костными клетками, разрушающими костную ткань. Затем молекулы бисфосфонатов прикрепляются к остеокластам и проникают в них, где они нарушают внутриклеточные ферментативные функции, необходимые для резорбции кости.

Существует два класса бисфосфонатных соединений: неазотистые (без азота в R 2 ) и азотистые (R 2 содержит азот). Два типа бисфосфонатов по-разному убивают остеокласты.

Класс Имя R 1 R 2 Относительная эффективность
(по сравнению с этидронатом = 1)
Не азотистый
Этидронат (Дидронел) ОЙ CH 3 1
Клодронат ( Бонефос , Лорон) Cl Cl 10
Тилудронат (Скелид) ЧАС п- хлорфенилтио 10
Азотистый
Памидронат (APD, Aredia) ОЙ (CH 2 ) 2 NH 2 100
Неридронат (Нериксия) ОЙ (CH 2 ) 5 NH 2 100
Олпадронат ОЙ (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 500
Алендронат (Фосамакс) ОЙ (CH 2 ) 3 NH 2 500
Ибандронат (Бонива - США, Бонвива - Азия) ОЙ (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 4 CH 3 1000
Ризедронат (Актонел) ОЙ 3-пиридилметил 2000 г.
Золедронат (Зомета, Акласта) ОЙ 1 H- имидазол-1-илметил 10000

Не азотистый

Неазотистые бисфосфонаты (дифосфонаты) метаболизируются в клетке до соединений, которые заменяют концевой пирофосфатный фрагмент АТФ, образуя нефункциональную молекулу, которая конкурирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) в энергетическом метаболизме клетки . Остеокласт инициирует апоптоз и умирает, что приводит к общему снижению разрушения кости. Этот тип бисфосфоната в целом имеет более негативные эффекты, чем азотсодержащая группа, и его назначают гораздо реже.

Азотистый

Азотистые бисфосфонаты действуют на метаболизм костей, связывая и блокируя фермент фарнезилдифосфатсинтазу (FPPS) в пути HMG-CoA редуктазы (также известном как путь мевалоната).

Бисфосфонаты, которые содержат изопреновые цепи в положении R 1 или R 2, могут придавать специфичность ингибированию GGPS1 .

Путь HMG-CoA редуктазы

Нарушение пути HMG CoA-редуктазы на уровне FPPS предотвращает образование двух метаболитов ( фарнезола и геранилгераниола ), которые необходимы для соединения некоторых небольших белков с клеточной мембраной . Это явление известно как пренилирование, и оно важно для правильного субклеточного транспорта белков (см. « Липид-заякоренный белок », чтобы узнать о принципах этого явления).

Хотя ингибирование пренилирования белков может влиять на многие белки, обнаруженные в остеокласте , предполагается , что нарушение липидной модификации белков Ras , Rho , Rac лежит в основе эффектов бисфосфонатов. Эти белки могут влиять как на остеокластогенез, так и на выживаемость клеток, и на динамику цитоскелета. В частности, цитоскелет жизненно важен для поддержания «взъерошенной границы», которая необходима для контакта между резорбирующимся остеокластом и поверхностью кости.

Статины - это еще один класс препаратов, которые ингибируют путь редуктазы HMG-CoA. В отличие от бисфосфонатов, статины не связываются с поверхностями костей с высоким сродством и, следовательно, не специфичны для костей. Тем не менее, в некоторых исследованиях сообщается о снижении частоты переломов (показатель остеопороза ) и / или повышении минеральной плотности костной ткани у пациентов, принимающих статины. Общая эффективность статинов при лечении остеопороза остается спорной.

История

Бисфосфонаты были разработаны в XIX веке, но впервые были исследованы в 1960-х годах для использования при нарушениях метаболизма костей. Их немедицинское применение заключалось в смягчении воды в ирригационных системах апельсиновых рощ. Первоначальным обоснованием их использования на людях был их потенциал в предотвращении растворения гидроксилапатита , основного минерала кости, тем самым останавливая потерю костной массы. В 1990-х годах их реальный механизм действия был продемонстрирован с первым запуском алендроната компанией Merck & Co.

Примечания

использованная литература

внешние ссылки