Апоптоз регулятор БАКСА , также известный как Bcl-2-подобный белок 4 , представляет собой белок , который у человека кодируется BAX гена . BAX является членом семейства генов Bcl-2 . Члены семейства BCL2 образуют гетеро- или гомодимеры и действуют как анти- или проапоптотические регуляторы, которые участвуют в широком спектре клеточной активности. Этот белок образует гетеродимер с BCL2 и действует как активатор апоптоза. Сообщается, что этот белок взаимодействует с митохондриальным потенциал-зависимым анионным каналом (VDAC) и увеличивает его открытие, что приводит к потере мембранного потенциала и высвобождению цитохрома c . Экспрессия этого гена регулируется опухолевым супрессором P53, и было показано, что он участвует в P53-опосредованном апоптозе.
БАКСА ген был впервые идентифицирован про- апоптическая член Bcl-2 семейства белков . Bcl-2 членов семьи разделяют одну или более из четырех характеристических доменов по гомологии , озаглавленной Bcl-2 , гомологии (BH) домены (названного BH1, Bh2, BH3 и Bh4), и могут образовывать гетеро- или гомодимер. Эти домены состоят из девяти α-спиралей, с гидрофобным ядром α-спирали, окруженным амфипатическими спиралями, и трансмембранной C-концевой α-спиралью, прикрепленной к внешней мембране митохондрий (MOM). Гидрофобная бороздка, образованная вдоль С-конца α2 до N-конца α5 и некоторых остатков от α8, связывает домен BH3 других белков BAX или BCL-2 в его активной форме. В неактивной форме белка бороздка связывает его трансмембранный домен, превращая его из мембраносвязанного в цитозольный белок. Гидрофобная бороздка меньшего размера, образованная спиралями α1 и α6, расположена на стороне белка, противоположной основной бороздке, и может служить сайтом активации BAX.
Ортологи по ВАХ гена были идентифицированы в большинстве млекопитающих , для которых полные данные генома доступны.
Функция
В здоровых клетках млекопитающих большая часть BAX находится в цитозоле , но после инициации апоптотической передачи сигналов Bax претерпевает конформационный сдвиг. После индукции апоптоза BAX становится ассоциированным с мембраной органеллы и, в частности, ассоциированной с митохондриальной мембраной.
Считается, что BAX взаимодействует с VDAC и вызывает открытие митохондриального потенциалзависимого анионного канала . Альтернативно, растущее количество данных также предполагает, что активированные BAX и / или Bak образуют олигомерные поры, MAC в MOM (наружной мембране митохондрий). Это приводит к высвобождению цитохрома с и других проапоптотических факторов из митохондрий, что часто называют проницаемостью внешней мембраны митохондрий, что приводит к активации каспаз . Это определяет прямую роль BAX в проницаемости внешней мембраны митохондрий. Активация BAX стимулируется различными абиотическими факторами, включая тепло, перекись водорода, низкий или высокий pH и ремоделирование митохондриальной мембраны. Кроме того, он может активироваться путем связывания BCL-2, а также белков, не относящихся к BCL-2, таких как p53 и Bif-1. И наоборот, BAX может стать инактивированным при взаимодействии с VDAC2, Pin1 и IBRDC2.
Клиническое значение
Экспрессия BAX повышается с помощью белка- супрессора опухолей p53 , и было показано, что BAX участвует в p53-опосредованном апоптозе. Белок p53 представляет собой фактор транскрипции, который при активации как часть ответа клетки на стресс регулирует многие последующие гены-мишени, включая BAX . Было продемонстрировано, что р53 дикого типа активирует транскрипцию химерной репортерной плазмиды с использованием консенсусной промоторной последовательности ВАХ примерно в 50 раз по сравнению с мутантным р53 . Таким образом, вероятно, что p53 способствует апоптотической способности BAX in vivo в качестве первичного фактора транскрипции. Однако р53 также играет независимую от транскрипции роль в апоптозе. В частности, p53 взаимодействует с BAX, способствуя его активации, а также встраиванию в митохондриальную мембрану.
Лекарства, активирующие BAX, такие как ABT-737 , миметик BH3, обещают стать противораковыми препаратами, вызывая апоптоз в раковых клетках. Например, было обнаружено, что связывание HA-BAD с BCL-xL и сопутствующее нарушение взаимодействия BAX: BCL-xL частично отменяет устойчивость к паклитакселу в клетках рака яичников человека. Между тем, при чрезмерном апоптозе в таких условиях, как ишемическое реперфузионное повреждение и боковой амиотрофический склероз, могут помочь лекарственные ингибиторы BAX.
Взаимодействия
Обзор путей передачи сигналов, связанных с апоптозом .
Было показано, что Bcl-2-ассоциированный X-белок взаимодействует с:
