BARD1 - BARD1

BARD1
Доступные конструкции
PDB	Ортолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
	1JM7 , 2NTE , 2R1Z , 3C5R , 3FA2
Идентификаторы
Псевдонимы	BARD1 , BRCA1 связанный домен RING 1
Внешние идентификаторы	OMIM : 601593 MGI : 1328361 HomoloGene : 400 GeneCards : BARD1
Расположение гена ( человек )
Chr.	Хромосома 2 (человек)
Конец	214 809 683 п.н.
Расположение гена ( Мышь )
Chr.	Хромосома 1 (мышь)
Конец	71 103 146 п.н.
Паттерн экспрессии РНК
	Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция	• ион металла связывания ; • белок гомодимеризация активности ; • киназа связывания ; • связывания РНК ; • белок гетеродимеризация активности ; • убиквитин-протеин трансферазы ; • GO: связывание белка 0001948 ; • трансферазной активностью;
Сотовый компонент	• цитоплазма ; • комплекс BRCA1-A ; • комплекс BRCA1-BARD1 ; • комплекс убиквитинлигаза ; • ядро ; • нуклеоплазма ; • ядерное пятнышко ; • цитоплазматическая рибонуклеопротеиновая гранула;
Биологический процесс	• регуляция фосфорилирования ; • негативная регуляция апоптотического процесса ; • убиквитинирование, связанное с белком K6 ; • негативная регуляция процессинга 3'-конца мРНК ; • позитивная регуляция катаболического процесса протеина ; • негативная регуляция экспорта протеина из ядра ; • репарация двухцепочечных разрывов через негомологичный конец присоединение ; • клеточный ответ на повреждения ДНК стимул ; • ткани гомеостаз ; • убиквитинирование белок ; • положительное регулирование процесса апоптоза ; • репликации ДНК ; • ДНК двухцепочечной обработки перерыв ; • репарации ДНК ; • белка deubiquitination ; • регуляции сигнальной трансдукции с помощью p53 класса посредника;
	Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
	580
	12021
	ENSG00000138376
	ENSMUSG00000026196
	Q99728
	O70445
	NM_000465 ; NM_001282543 ; NM_001282545 ; NM_001282548 ; NM_001282549
	NM_007525
NP_000456 ; NP_001269472 ; NP_001269474 ; NP_001269477 ; NP_001269478;
	NP_001269474.1
	NP_031551
	Викиданные
Просмотр / редактирование человека	Просмотр / редактирование мыши

BRCA1-ассоциированный домен белка КОЛЬЦО 1 представляет собой белок , который у человека кодируется BARD1 гена . Белок BARD1 человека имеет длину 777 аминокислот и содержит домен RING-пальца (остатки 46-90), четыре анкириновых повтора (остатки 420-555) и два тандемных домена BRCT (остатки 568-777).

Функция

Большинство, если не все, BRCA1 гетеродимеризуется с BARD1 in vivo . BARD1 и BRCA1 образуют гетеродимер через свои N-концевые RING-пальцевые домены . Взаимодействие BARD1-BRCA1 наблюдается in vivo и in vitro и важно для стабильности BRCA1. BARD1 имеет гомологию с двумя наиболее консервативными областями BRCA1: N-концевым мотивом RING и C-концевым доменом BRCT. Мотив RING представляет собой богатую цистеином последовательность, обнаруженную во множестве белков, которые регулируют рост клеток, включая продукты генов- супрессоров опухолей и доминантных протоонкогенов , а также важные для развития гены, такие как группа генов polycomb . Белок BARD1 также содержит три тандемных анкириновых повтора .

Взаимодействие BARD1 / BRCA1 нарушается за счет онкогенных аминокислотных замен в BRCA1, подразумевая, что образование стабильного комплекса между этими белками может быть важным аспектом подавления опухоли BRCA1. BARD1 может быть мишенью онкогенных мутаций при раке груди или яичников. Мутации в белке BARD1, влияющие на его структуру, появляются при многих формах рака молочной железы , яичников и матки , предполагая, что мутации нарушают функцию супрессора опухолей BARD1 . Известно, что три миссенс-мутации , каждая из которых затрагивает BRCT-домен BARD1, связаны с раком: C645R связан с раком груди и яичников, V695L связан с раком груди, а S761N связан с раком груди и матки. Экспрессия BARD1 активируется генотоксическим стрессом и участвует в апоптозе посредством связывания и стабилизации p53 независимо от BRCA1.

BARD1 жизненно важен для быстрого перемещения BRCA1 к участкам повреждения ДНК. BARD1 тандемные мотивы С-конца BRCA1 (BRCT) складываются в связывающий карман с ключевым остатком лизина (K619) и связываются с поли (АДФ-рибозой) (PAR), которая нацелена на гетеродимер BRCA1 / BARD1 на поврежденные участки ДНК. Двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК запускают поли (ADPribose) полимеразу 1 (PARP1), чтобы катализировать образование поли (ADPribose) (PAR), так что PAR может затем связываться с массивом белков ответа ДНК, включая гетеродимер BRCA1 / BARD1 , и нацелить их на участки повреждения ДНК. Когда гетеродимер BRCA1 / BARD1 транспортируется к поврежденному участку ДНК, он действует как убиквитинлигаза E3 . Гетеродимер BRCA1 / BARD1 убиквитинирует РНК-полимеразу II, предотвращая транскрипцию поврежденной ДНК и восстанавливая генетическую стабильность.

Взаимодействия

Было показано, что BARD1 взаимодействует с:

АУРКБ ,
BCL3 ,
BRCA1 ,
BRCA2 ,
BRCC3 ,
BRE ,
CSTF1 ,
CSTF2 ,
EWSR1 ,
FANCD2 ,
H2AFX ,
NPM1 ,
P53 ,
RAD51 ,
TACC1 и
UBE2D1 .

Значение в лечении рака

Если бы способность раковой клетки восстанавливать повреждения ДНК была бы ограничена, лечение рака было бы более эффективным. Запрещение перемещения гетеродимера BRCA1 / BARD1 раковых клеток к участкам повреждения ДНК скорее приведет к гибели опухолевых клеток, чем к их восстановлению. Одной из возможностей ингибирования является ключевой остаток лизина BARD1 BRCT (K619). Подавление способности этого остатка лизина связывать поли (АДФ-рибозу) предотвратит локализацию гетеродимера BRCA1 / BARD1 в сайтах повреждения ДНК и впоследствии предотвратит восстановление повреждений ДНК. Это сделало бы такие методы лечения рака, как химиотерапия и лучевая терапия, намного более эффективными.

использованная литература

внешние ссылки

Расположение генома человека BARD1 и страница сведений о гене BARD1 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q99728 (BRCA1-ассоциированный белок 1 домена RING) в PDBe-KB .

дальнейшее чтение

Irminger-Finger I, Leung WC (июнь 2002 г.). «BRCA1-зависимые и независимые функции BARD1». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (6): 582–7. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (01) 00161-3 . PMID 11943588 .
Irminger-Finger I (июнь 2003 г.). "3-й Женевский семинар по старению 2002: рак, апоптоз и старение". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1653 (1): 41–5. DOI : 10.1016 / S0304-419X (03) 00019-2 . PMID 12781370 .
Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. DOI : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
Джин И, Сюй XL, Ян МС, Вэй Ф, Айи Т.С., Боукок А.М., Баэр Р. (октябрь 1997 г.). «Зависимая от клеточного цикла колокализация белков BARD1 и BRCA1 в дискретных ядерных доменах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (22): 12075–80. Bibcode : 1997PNAS ... 9412075J . DOI : 10.1073 / pnas.94.22.12075 . PMC 23707 . PMID 9342365 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Yu X, Wu LC, Bowcock AM, Aronheim A, Baer R (сентябрь 1998 г.). «С-концевые (BRCT) домены BRCA1 взаимодействуют in vivo с CtIP, белком, участвующим в пути репрессии транскрипции CtBP» . Журнал биологической химии . 273 (39): 25388–92. DOI : 10.1074 / jbc.273.39.25388 . PMID 9738006 .
Айи Т.К., Цан Дж.Т., Хван Л.Й., Боукок А.М., Баэр Р. (октябрь 1998 г.). «Сохранение функции и первичной структуры в белке BRCA1-ассоциированного домена RING (BARD1)» . Онкоген . 17 (16): 2143–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202123 . PMID 9798686 .
Meza JE, Brzovic PS, King MC, Klevit RE (февраль 1999 г.). «Картирование функциональных доменов BRCA1. Взаимодействие доменов безымянного пальца BRCA1 и BARD1» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5659–65. DOI : 10.1074 / jbc.274.9.5659 . PMID 10026184 .
Дехенд Р., Хирано Ф., Леманн К., Хейсмайер В., Ансио С., Вульчин Ф. Г., Шайдерайт С., Лейтц А. (июнь 1999 г.). «Онкопротеин Bcl-3 действует как связующий фактор между NF-kappaB / Rel и ядерными ко-регуляторами» . Онкоген . 18 (22): 3316–23. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202717 . PMID 10362352 .
Kleiman FE, Manley JL (сентябрь 1999 г.). «Функциональное взаимодействие BRCA1-ассоциированного BARD1 с фактором полиаденилирования CstF-50». Наука . 285 (5433): 1576–9. DOI : 10.1126 / science.285.5433.1576 . PMID 10477523 .
Скалли Р., Ганесан С., Власакова К., Чен Дж., Соколовский М., Ливингстон Д.М. (декабрь 1999 г.). «Генетический анализ функции BRCA1 в определенной линии опухолевых клеток» . Молекулярная клетка . 4 (6): 1093–9. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80238-5 . PMID 10635334 .
Yu X, Baer R (июнь 2000 г.). «Ядерная локализация и специфическая для клеточного цикла экспрессия CtIP, белка, который ассоциируется с опухолевым супрессором BRCA1» . Журнал биологической химии . 275 (24): 18541–9. DOI : 10.1074 / jbc.M909494199 . PMID 10764811 .
Kleiman FE, Manley JL (март 2001 г.). «Взаимодействие BARD1-CstF-50 связывает образование 3'-конца мРНК с повреждением ДНК и подавлением опухоли» . Cell . 104 (5): 743–53. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00270-7 . PMID 11257228 .
Хашизумэ Р., Фукуда М., Маэда И., Нисикава Х., Ояке Д., Ябуки Й., Огата Х., Охта Т. (май 2001 г.). «Гетеродимер RING BRCA1-BARD1 представляет собой убиквитинлигазу, инактивированную мутацией, вызванной раком груди» . Журнал биологической химии . 276 (18): 14537–40. DOI : 10.1074 / jbc.C000881200 . PMID 11278247 .
Ван К., Чжан Х., Геррет С., Чен Дж., Мазурек А., Уилсон Т., Слупянек А., Скорски Т., Фишел Р., Грин М. И. (август 2001 г.). «Аденозиновый нуклеотид модулирует физическое взаимодействие между hMSH2 и BRCA1» . Онкоген . 20 (34): 4640–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204625 . PMID 11498787 .
Чиба Н., Парвин Дж. Д. (октябрь 2001 г.). «Перераспределение BRCA1 среди четырех различных белковых комплексов после блокировки репликации» . Журнал биологической химии . 276 (42): 38549–54. DOI : 10.1074 / jbc.M105227200 . PMID 11504724 .
Brzovic PS, Meza JE, King MC, Klevit RE (ноябрь 2001 г.). «Мутации, предрасполагающие к раку в домене BRCA1 RING. Структурные последствия и влияние на белок-белковые взаимодействия» . Журнал биологической химии . 276 (44): 41399–406. DOI : 10.1074 / jbc.M106551200 . PMID 11526114 .

Languages

In other projects