Аполипопротеин А1 - Apolipoprotein A1
Аполипопротеина A1 представляет собой белок , который у человека кодируется APOA1 гена . Как основной компонент частиц ЛПВП , он играет особую роль в метаболизме липидов . Текст в отчете 2014 года предполагает, что мРНК APOA1 регулируется эндогенно экспрессируемой антисмысловой РНК.
Состав
Ген APOA1 расположен на 11-й хромосоме с его конкретным местоположением 11q23-q24. Ген содержит 4 экзона. APOA1 кодирует белок 28,1 кДа, состоящий из 243 аминокислот; 21 пептид был обнаружен с помощью данных масс-спектрометрии.
Функция
Аполипопротеин A1 является основным белковым компонентом частиц ЛПВП в плазме .
Хиломикроны, секретируемые энтероцитами кишечника, также содержат апо A1, но он быстро передается в ЛПВП в кровотоке.
Белок, как компонент частиц ЛПВП, способствует оттоку молекул жира, принимая жиры изнутри клеток (включая макрофаги в стенках артерий, которые были перегружены проглоченными жирами из окисленных частиц ЛПНП) для транспортировки (в воде вне клеток) в другом месте, в том числе обратно в частицы ЛПНП или в печень для выведения.
Это кофактор лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ), который отвечает за образование большинства эфиров холестерина в плазме . Апо A1 также был выделен в качестве стабилизирующего фактора простациклина (PGI2) и, таким образом, может иметь эффект противосвертывания. Дефекты гена, кодирующего его, связаны с дефицитом ЛПВП, включая болезнь Танжера , и с системным ненейропатическим амилоидозом .
ApoA1 часто используется в качестве биомаркера для прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний. Отношение апоВ-100 / апоА1 (то есть ЛПНП и более крупные частицы по сравнению с частицами ЛПВП ), даже в большей степени отношения липопротеинов ( ЛПНП / ЛПВП ), измеренные ЯМР , всегда имели более сильную корреляцию с частотой событий инфаркта миокарда, чем старые методы измерения липидов. транспорт в воде вне ячеек.
ApoA1 обычно измеряют с помощью иммуноанализов, таких как ELISA или нефелометрия .
Приложения
ApoA1 можно использовать для создания липопротеиновых нанодисков in vitro для бесклеточных мембранных систем экспрессии.
Клиническое значение
Активность, связанная с высоким уровнем ХС-ЛПВП и защитой от сердечных заболеваний
Как основной компонент липопротеинового комплекса высокой плотности ( защитные частицы для «удаления жира» ), апо A1 помогает очищать жиры, включая холестерин , от лейкоцитов в стенках артерий, снижая вероятность того, что лейкоциты станут перегруженными жиром, превратятся в пенистые клетки погибают и способствуют прогрессированию атеромы . У пяти из девяти мужчин, у которых была обнаружена мутация (E164X), в возрасте не менее 35 лет развилась преждевременная ишемическая болезнь сердца . Один из четырех мутантов апо A1 присутствует примерно у 0,3% населения Японии, но обнаруживается у 6% людей с низким уровнем холестерина ЛПВП.
ApoA-1 Milano - это встречающийся в природе мутант апо A1, обнаруженный в нескольких семьях в Лимоне-суль-Гарда , Италия, и, согласно генетическим и церковным данным детективного исследования генеалогического древа, был прослежен до одного человека, Джованни Помарелли, в 18 веке. . Описанный в 1980 году, это была первая известная молекулярная аномалия аполипопротеинов . Парадоксально, но у носителей этой мутации очень низкий уровень ХС-ЛПВП (холестерина ЛПВП), но не повышается риск сердечных заболеваний, часто доживающих до 100 лет и старше. Это необычное наблюдение побудило итальянских исследователей отследить происходящее и привело к открытию апо А1 Милан (город Милан, расположенный на расстоянии ~ 160 км, в котором располагалась лаборатория исследователя). Биохимически апо A1 содержит дополнительный цистеиновый мостик, в результате чего он существует в виде гомодимера или гетеродимера с апо A-II. Однако усиленная кардиозащитная активность этого мутанта (которая, вероятно, зависит от оттока жира и холестерина) не может быть легко воспроизведена другими мутантами цистеина.
Рекомбинантные димеры апо A1 Milano в составе липосом могут уменьшить атеромы в моделях на животных до 30%. Небольшие клинические испытания показали, что Apo A1 Milano имеет статистически значимый эффект в уменьшении (обращении) образования бляшек на стенках артерий.
В испытаниях на людях скорость образования зубного налета измерялась в течение пяти недель.
Новые гаплотипы в кластере генов аполипопротеина AI-CIII-AIV
В последнее время в кластере генов ApoAI-CIII-AIV на хромосоме 11q23 были обнаружены два новых гаплотипа восприимчивости, то есть P2-S2-X1 и P1-S2-X1, которые обеспечивают примерно в три раза более высокий риск ишемической болезни сердца как в норме, так и в норме. пациенты с инсулиновым сахарным диабетом.
Роль при других заболеваниях
Полиморфизм AG / A в промоторе гена апо A1 был связан с возрастом пациентов с болезнью Альцгеймера . Защита от болезни Альцгеймера с помощью апо A1 может зависеть от синергетического взаимодействия с альфа-токоферолом . Амилоид, откладывающийся в колене после операции, в основном состоит из апо A1, секретируемого хондроцитами ( хрящевыми клетками). Широкое разнообразие симптомов амилоидоза связано с редкими мутантами Apo A1.
Апо AI связывается с липополисахаридом или эндотоксином и играет важную роль в антиэндотоксиновой функции ЛПВП.
В одном исследовании, снижение уровня апо А1 был обнаружен в шизофрении пациентов CSF , головного мозга и периферических тканях.
Эпистатическое воздействие апо A1
Аполипопротеин A1 и APOE эпистатически взаимодействуют, модулируя уровни триглицеридов у пациентов с ишемической болезнью сердца. По отдельности ни апо A1, ни апо E не были связаны с уровнями триглицеридов (TG), но попарный эпистаз (аддитивная x аддитивная модель) исследовал их значительный синергетический вклад с повышенными уровнями TG (P <0,01).
Факторы, влияющие на активность апо A1
Продукция Apo A1 снижается кальцитриолом и увеличивается лекарством, которое противодействует ему.
Физические упражнения или лечение статинами могут вызвать повышение уровней ХС-ЛПВП, индуцируя продукцию апо А1, но это зависит от полиморфизма промотора G / A.
Взаимодействия
Было показано, что аполипопротеин A1 взаимодействует с:
Возможные обязательные партнеры
Предшественник связывания аполипопротеина A1, родственник APOA-1, сокращенно APOA1BP , имеет предсказанное биохимическое взаимодействие с белком, содержащим углеводный домен киназы . Связь между этими двумя белками подтверждается взаимодействием геномов и коэкспрессией . Ортолог CARKD в E. coli содержит домен, не присутствующий ни в одном эукариотическом ортологе. Этот домен имеет высокую идентичность последовательности с APOA1BP. CARKD - это белок с неизвестной функцией, и биохимическая основа этого взаимодействия неизвестна.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- Аполипопротеин + AI в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Прикладные исследования аполипопротеина-A1
- Расположение генома человека APOA1 и страница сведений о гене APOA1 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P02647 (человеческий аполипопротеин AI) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q00623 (Mouse Apolipoprotein AI) в PDBe-KB .