Апластическая анемия - Aplastic anemia

Апластическая анемия
Специальность Онкология , гематология
Симптомы бледная кожа , гематома , учащенное сердцебиение
Факторы риска Курение , семейный анамнез, ионизирующее излучение, некоторые химические вещества, предшествующая химиотерапия, синдром Дауна.
Диагностический метод биопсия костного мозга
Уход трансплантация костного мозга , химиотерапия , лучевая терапия , таргетная терапия
Прогноз пятилетняя выживаемость 45%
Частота 3,83 миллиона (2015)
Летальные исходы 563 000 (2015)

Апластическая анемия - это заболевание, при котором организм не может производить клетки крови в достаточном количестве. Клетки крови производятся в костном мозге с помощью стволовых клеток , которые находятся там. Апластическая анемия вызывает дефицит всех типов клеток крови : эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов .

Это чаще встречается у людей в возрасте от 20 до 20 лет, но также встречается и у пожилых людей. Это может быть вызвано наследственностью, иммунным заболеванием или воздействием химических веществ, лекарств или радиации. Однако примерно в половине случаев причина неизвестна.

Окончательный диагноз ставится на основании биопсии костного мозга ; В нормальном костном мозге 30–70% стволовых клеток крови, но при апластической анемии эти клетки в основном исчезают и заменяются жиром.

Лечение первой линии апластической анемии состоит из иммунодепрессантов , обычно антилимфоцитарного глобулина или антитимоцитарного глобулина , в сочетании с кортикостероидами , химиотерапией и циклоспорином . Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также используется, особенно для пациентов младше 30 лет с соответствующим донором костного мозга .

Заболевание также известно как причина смерти Элеоноры Рузвельт и Марии Кюри .

Признаки и симптомы

Анемия может вызывать чувство усталости , бледность кожи , усиление сильных синяков и учащенное сердцебиение .

Низкий уровень тромбоцитов связан с повышенным риском кровотечения , синяков , петехий , с более низкими показателями крови, что влияет на способность крови к свертыванию, чтобы остановить кровотечение и образование синяков. Низкий уровень лейкоцитов увеличивает риск инфекций.

Причины

Апластическая анемия может быть вызвана воздействием определенных химических веществ, лекарств, радиации, инфекций, иммунных заболеваний; примерно в половине случаев окончательная причина неизвестна. Это не наследственное заболевание по семейной линии и не заразное заболевание. Он может быть приобретен из-за воздействия других условий, но если у человека разовьется это заболевание, его потомство не разовьется в силу их генетического родства.

Апластическая анемия также иногда связана с воздействием токсинов, таких как бензол , или с использованием определенных лекарств, включая хлорамфеникол , карбамазепин , фелбамат , фенитоин , хинин и фенилбутазон . Многие лекарства связаны с аплазией, в основном, согласно сообщениям о случаях, но с очень низкой вероятностью. Например, лечение хлорамфениколом, связанное с аплазией, встречается менее чем в одном из 40 000 курсов лечения, а аплазия карбамазепином встречается еще реже.

Воздействие ионизирующего излучения от радиоактивных материалов или радиационно-производителей устройств также связано с развитием апластической анемии. Мария Кюри , известная своей новаторской работой в области радиоактивности , умерла от апластической анемии после долгой работы без защиты с радиоактивными материалами; В то время не было известно о разрушающем воздействии ионизирующего излучения.

Апластическая анемия встречается у 2% пациентов с острым вирусным гепатитом .

Одна из известных причин - аутоиммунное заболевание, при котором лейкоциты атакуют костный мозг. Приобретенная апластическая анемия - это аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-клетками, при котором у пациентов снижено количество регуляторных Т-клеток, а Т-бет, фактор транскрипции и ключевой регулятор развития и функции Th1, активируется в пораженных Т-клетках. В результате активной транскрипции гена IFN-гамма с помощью T-bet уровни IFN-гамма повышаются, что снижает образование колоний гемопоэтических клеток-предшественников in vitro за счет индукции апоптоза CD34 + клеток костного мозга.

Кратковременная апластическая анемия также может быть результатом парвовирусной инфекции. У людей антиген P (также известный как глобозид), один из многих клеточных рецепторов, определяющих группу крови человека, является клеточным рецептором вируса парвовируса B19, который вызывает инфекционную эритему (пятое заболевание) у детей. Поскольку парвовирус поражает эритроциты в результате сродства к антигену P, производство эритроцитов полностью прекращается. В большинстве случаев это остается незамеченным, так как эритроциты живут в среднем 120 дней, и падение производства не оказывает значительного влияния на общее количество циркулирующих эритроцитов. Однако у людей с состояниями, при которых клетки умирают рано (например, серповидно-клеточная анемия ), парвовирусная инфекция может привести к тяжелой анемии.

Чаще парвовирус B19 связан с апластическим кризом, в котором участвуют только эритроциты (несмотря на название). Апластическая анемия поражает все клеточные линии.

Вирусы, которые были связаны с развитием апластической анемии, включают гепатит , вирус Эпштейна-Барра , цитомегаловирус , парвовирус B19 и ВИЧ .

У некоторых животных апластическая анемия может иметь другие причины. Например, у хорька ( Mustela putorius furo ) это вызвано отравлением эстрогеном , потому что у самок хорьков индуцируются овуляторы , поэтому требуется спаривание, чтобы вывести самку из течки. Неповрежденные самки, если они не спариваются, останутся в тепле, и через некоторое время высокий уровень эстрогена приведет к тому, что костный мозг перестанет вырабатывать эритроциты.

Диагностика

Состояние необходимо дифференцировать от чистой аплазии эритроцитов. При апластической анемии у пациента наблюдается панцитопения (то есть также лейкопения и тромбоцитопения), что приводит к снижению всех форменных элементов. Напротив, чистая аплазия эритроцитов характеризуется уменьшением только эритроцитов. Диагноз можно подтвердить только при исследовании костного мозга .

Перед проведением этой процедуры пациенту обычно нужно сдать другие анализы крови, чтобы найти диагностические ключи, включая общий анализ крови , функцию почек и электролиты , ферменты печени , тесты функции щитовидной железы , уровень витамина B 12 и фолиевой кислоты . Последующие тесты могут помочь в определении этиологии апластической анемии и включают:

  1. Ятрогенное воздействие цитотоксической химиотерапии в анамнезе : может вызывать временное угнетение костного мозга
  2. Уровень витамина B 12 и фолиевой кислоты: авитаминоз
  3. Печеночные пробы: заболевания печени
  4. Вирусные исследования: вирусные инфекции
  5. Рентген грудной клетки: инфекции
  6. Рентген, компьютерная томография (КТ) или ультразвуковые исследования: увеличенные лимфатические узлы (признак лимфомы), почки и кости в руках и кистях (отклонения от нормы при анемии Фанкони)
  7. Тест на антитела: иммунитет
  8. Анализы крови на пароксизмальную ночную гемоглобинурию
  9. Аспирация и биопсия костного мозга: чтобы исключить другие причины панцитопении (например, неопластическая инфильтрация или значительный миелофиброз).

Патогенез

Долгие годы причина приобретенной апластической анемии не была ясна. Теперь считается, что причиной возникновения этого заболевания являются аутоиммунные процессы. Предполагается, что в большинстве случаев это результат аутоиммунитета, опосредованного Т-клетками, и разрушения костного мозга, что приводит к нарушению или почти отсутствию кроветворения. Предполагается, что неидентифицированные антигены вызывают поликлональную экспансию дисрегулируемых CD4 + Т-клеток и избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α. Модели костного мозга ex vivo показывают рост популяции дисрегулируемых CD8 + Т-клеток. Активированные Т-лимфоциты также вызывают апоптоз гемопоэтических стволовых клеток.

Заболевание связано с повышенным уровнем периферической крови и клеток Th17 костного мозга, которые продуцируют провоспалительный цитокин IL-17; и клетки, продуцирующие интерферон-γ. Популяции клеток Th17 также отрицательно коррелируют с популяциями регуляторных Т-клеток, обычно подавляя аутореактивность нормальных тканей, включая костный мозг. Глубокое фенотипирование регуляторных Т-клеток выявило две субпопуляции со специфическими фенотипами, сигнатурами экспрессии генов и функциями.

Доминирующая подгруппа, характеризующаяся более высокой экспрессией HLA-DR2 и HLA-DR15 (средний возраст двух групп - 34 и 21 год), FOXP3, CD95 и CCR4, более низкой экспрессией CD45RA (средний возраст - 45 лет) и экспрессией пути IL-2 / STAT5 был обнаружен у пациентов с ответом на иммуносупрессивную терапию. Более высокая частота HLA-DR2 и HLA-DR15 может вызвать усиленное представление антигенов, полученных из гемопоэтических стволовых клеток, CD4 + Т-клеткам, что приводит к иммуноопосредованному разрушению стволовых клеток. Кроме того, клетки, экспрессирующие HLA-DR2, увеличивают высвобождение фактора некроза опухоли-α, который играет роль в патологии заболевания.

Гипотеза об аберрантных, неупорядоченных популяциях Т-клеток как инициаторов апластической анемии подтверждается данными о том, что иммуносупрессивная терапия Т-клеток (например, комбинация антитимоцитарного глобулина и циклоспорина) приводит к ответу до 80% тяжелых апластических анемий. пациенты.

Клетки-предшественники CD34 + и лимфоциты в костном мозге сверхэкспрессируют рецептор Fas, основной элемент передачи сигналов апоптоза. Показано достоверное увеличение доли апоптотических клеток в костном мозге пациентов с апластической анемией. Это предполагает, что цитокин-индуцированный и Fas-опосредованный апоптоз играют роль в недостаточности костного мозга, потому что аннигиляция клеток-предшественников CD34 + приводит к дефициту гемопоэтических стволовых клеток.

Часто обнаруживаемые аутоантитела

Изучение образцов крови и костного мозга, полученных от 18 пациентов с апластической анемией, выявило более 30 потенциальных специфических аутоантигенов-кандидатов после серологического скрининга библиотеки печени плода с сыворотками от 8 пациентов. Библиотека кДНК печени плода человека (выбранная из-за высокого обогащения CD34 + клетками) по сравнению с периферической кровью или костным мозгом значительно увеличила вероятность обнаружения возможных аутоантигенов стволовых клеток.

Анализ ELISA и вестерн-блоттинг показал, что у значительного числа пациентов (39%) присутствовал ответ антител IgG к одному из потенциальных аутоантигенов, кинектину. Напротив, у 35 здоровых добровольцев не было обнаружено никаких антител. Антитела были обнаружены как у пациентов, подвергшихся переливанию, так и у пациентов, ранее не получавших гемотрансфузии, что позволяет предположить, что развитие аутоантител к антикинектину не было связано с аллореактивностью, связанной с переливанием крови. Отрицательные сыворотки пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз) показали специфическую связь антител к антикинектину с апластической анемией. Результаты подтверждают гипотезу о том, что иммунный ответ на кинектин может быть вовлечен в патофизиологию этого заболевания. Кинектин - это большая молекула (1300 аминокислотных остатков), экспрессируемая клетками CD34 +. Некоторые пептиды, производные от кинектина, могут процессироваться и представляться HLA I и могут вызывать антиген-специфические CD8 + Т-клеточные ответы.

Микросреда костного мозга

Решающим фактором для производства здоровых стволовых клеток является микросреда костного мозга. Важными компонентами являются стромальные клетки, внеклеточный матрикс и локальные градиенты цитокинов. Кроветворные и негематопоэтические элементы костного мозга тесно взаимодействуют друг с другом и поддерживают и поддерживают баланс кроветворения. В дополнение к низкому количеству гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с апластической анемией также изменилась гематопоэтическая ниша:

  • цитотоксические Т-клетки (поликлональная экспансия дисрегулируемых CD4 + Т-клеток) запускают апоптоз в клетках костного мозга
  • активированные Т-клетки вызывают апоптоз в гемопоэтических стволовых клетках
  • наблюдается аномальная продукция интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α и трансформирующего фактора роста
  • сверхэкспрессия рецептора Fas приводит к апоптозу гемопоэтических стволовых клеток
  • дефицит качества и количества регуляторных Т-клеток означает неспособность подавить аутореактивность, что приводит к аномальной экспансии Т-клеток.
  • из-за более высоких количеств интерферона-γ макрофаги чаще встречаются в костном мозге пациентов с апластической анемией; опосредованная интерфероном потеря гемопоэтических стволовых клеток происходит только в присутствии макрофагов
  • интерферон-γ может вызывать прямое истощение и истощение гемопоэтических стволовых клеток и косвенное снижение их функций через клетки, которые являются частью микросреды костного мозга, например, макрофаги и мезенхимальные стволовые клетки
  • повышенное количество В-клеток продуцирует аутоантитела против гемопоэтических стволовых клеток
  • увеличенное количество адипоцитов и уменьшенное количество перицитов также играют роль в подавлении кроветворения

Уход

Лечение иммуноопосредованной апластической анемии включает подавление иммунной системы , эффект достигается ежедневным приемом лекарств или, в более тяжелых случаях, трансплантацией костного мозга , потенциальным лекарством. Пересаженный костный мозг заменяет вышедшие из строя клетки костного мозга новыми от подходящего донора. В мультипотентных стволовых клеток в костном мозге восстановить все три линии клеток крови, что дает пациенту новую систему иммунной, эритроцитов и тромбоцитов. Однако, помимо риска отказа трансплантата, существует также риск того, что вновь созданные белые кровяные тельца могут атаковать остальную часть тела (« болезнь трансплантат против хозяина »). У молодых пациентов с HLA- совместимым донором-братом пересадка костного мозга может рассматриваться как лечение первой линии, пациенты, у которых нет подходящего родственного донора, обычно проводят иммуносупрессию в качестве лечения первой линии, а трансплантаты от подобранного неродственного донора считаются терапией второй линии.

Медикаментозная терапия апластической анемии часто включает курс антитимоцитарного глобулина (АТГ) и несколько месяцев лечения циклоспорином для модуляции иммунной системы . Химиотерапия такими агентами, как циклофосфамид, также может быть эффективной, но более токсична, чем АТГ. Терапия антителами , такими как ATG, нацелена на Т-клетки, которые, как считается, атакуют костный мозг. Кортикостероиды обычно неэффективны, хотя они используются для облегчения сывороточной болезни, вызванной АТГ. Обычно об успехе судят по биопсии костного мозга через 6 месяцев после первоначального лечения АТГ.

Одно проспективное исследование с участием циклофосфамида было прекращено досрочно из-за высокой смертности из-за тяжелых инфекций в результате длительной нейтропении .

В прошлом, до того, как вышеперечисленные методы лечения стали доступными, пациентов с низким уровнем лейкоцитов часто помещали в стерильную комнату или пузырь (для снижения риска инфекций ), как в случае с Тедом ДеВита .

Следовать за

Полные анализы крови необходимы на регулярной основе, чтобы определить, находится ли все еще в состоянии ремиссии.

Многие пациенты с апластической анемией также имеют клоны клеток, характерных для редкого заболевания - пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ, анемия с тромбопенией и / или тромбозом ), иногда называемой АА / ПНГ. Иногда со временем преобладает ПНГ с основным проявлением внутрисосудистого гемолиза. Предполагается, что перекрытие АА и ПНГ является механизмом ускользания костного мозга от разрушения иммунной системой. У людей с апластической анемией в анамнезе регулярно проводится проточная цитометрия для отслеживания развития ПНГ.

Прогноз

Без лечения тяжелая апластическая анемия имеет высокий риск смерти. Современное лечение с помощью лекарств или трансплантации стволовых клеток обеспечивает пятилетнюю выживаемость , превышающую 45%, причем более молодой возраст связан с более высокой выживаемостью.

Показатели выживаемости при трансплантации стволовых клеток варьируются в зависимости от возраста и доступности подходящего донора. Пятилетняя выживаемость пациентов, которым была проведена трансплантация, составила 42% для пациентов в возрасте до 20 лет, 32% для пациентов в возрасте 20–40 лет и ближе к 10% для пациентов старше 40 лет. Показатели успешности выше для пациентов у которых есть доноры, совпадающие с братьями и сестрами, и что еще хуже для пациентов, получающих костный мозг от неродственных доноров.

Пожилые люди (которые, как правило, слишком слабы, чтобы перенести трансплантацию костного мозга) и люди, которые не могут найти подходящий костный мозг, подвергающиеся подавлению иммунитета, имеют пятилетнюю выживаемость до 35%.

Рецидивы часты. Рецидив после применения АТГ / циклоспорина иногда можно лечить с помощью повторного курса терапии. Кроме того, 10–15% случаев тяжелой апластической анемии перерастают в миелодиспластический синдром и лейкоз . Согласно исследованию, у детей, прошедших иммуносупрессивную терапию, около 15,9% детей, ответивших на иммуносупрессивную терапию, столкнулись с рецидивом.

Более легкая болезнь проходит сама по себе.

Этимология

Апластика - это комбинация двух древнегреческих элементов: a- означает «не» и -plasis «формирует форму». Анемия представляет собой комбинацию из древнегреческого элемента годов- значения «не», и -emia от новой латыни от греческого - (ч) AIMIA «крови» .

Эпидемиология

Апластическая анемия - это редкое незлокачественное заболевание, при котором костный мозг не может адекватно производить клетки крови, необходимые для выживания. По оценкам, заболеваемость апластической анемией составляет 0,7-4,1 случая на миллион человек во всем мире, при этом распространенность между мужчинами и женщинами примерно одинакова. Заболеваемость апластической анемией в Азии в 2-3 раза выше, чем на Западе, при этом заболеваемость в США составляет 300-900 случаев в год. Заболевание чаще всего поражает взрослых в возрасте от 15 до 25 лет и старше 60 лет, но заболевание наблюдается во всех возрастных группах. В большинстве случаев это заболевание приобретается в течение жизни, а не передается по наследству. Эти приобретенные случаи часто связаны с воздействием окружающей среды, например, химическими веществами, лекарствами и инфекционными агентами, которые повреждают костный мозг и ставят под угрозу способность костного мозга генерировать новые клетки крови. Однако во многих случаях первопричина заболевания не обнаруживается. Это называется идиопатической апластической анемией и составляет 75% случаев. Это ставит под угрозу эффективность лечения, поскольку лечение болезни часто направлено на устранение основной причины. К лицам с более высоким риском апластической анемии относятся люди, которые подвергаются воздействию высоких доз радиации, подвергаются воздействию токсичных химикатов, принимают определенные лекарства по рецепту, имеют ранее существовавшие аутоиммунные расстройства или заболевания крови или беременны. Пятилетняя выживаемость среди реципиентов трансплантации костного мозга превышает 75%. Другие стратегии лечения включают прием лекарств и переливание крови. Пациенты, которые не получают лечения, часто умирают в течение года в результате заболевания из-за связанных с ним осложнений, которые чаще всего включают кровотечение и инфекцию из-за дефицита тромбоцитов и лейкоцитов соответственно. В настоящее время не существует скринингового теста для раннего выявления и диагностики апластической анемии.

Известные случаи

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы