Алан Р. Баттерсби - Alan R. Battersby

сэр Алан Баттерсби ФРС
Баттерсби в своем офисе
Родился	Алан Раштон Баттерсби ( 1925-03-04 )4 марта 1925 г. Ли, Ланкашир
Умер	10 февраля 2018 г. (2018-02-10)(92 года)
Национальность	Британский
Альма-матер	Манчестерский университет Сент-Эндрюсский университет
Супруг (а)	Маргарет Рут, урожденная Харт
Награды	Медаль Дэви (1977) Золотая медаль Пола Каррера (1977) Королевская медаль (1984) Премия Тетраэдра (1995) Медаль Копли (2000)
Научная карьера
Поля	Органическая химия Натуральные продукты
Учреждения	Университет Сент-Эндрюс, Университет Рокфеллера, Иллинойский университет, Бристольский университет, Ливерпульский университет, Кембриджский университет
Тезис	Исследования структуры Эметина  (1949)
Докторант	Д-р Хэл Т. Опеншоу
Докторанты	Эндрю Д. Гамильтон Крейг Хокер
Влияния	Александр Р. Тодд

Сэр Алан Раштон Battersby FRS (4 марта 1925 - 10 февраля 2018) был английский химик - органик лучше всего известен своими работами для определения химических промежуточных продуктов биосинтеза в витамин B12 и механизмы реакции этих ферментов , участвующих. Его исследовательская группа была также известна его синтез из радиоактивно меченых предшественников для изучения алкалоида биосинтеза и стереохимии из ферментативных реакций . Он получил множество наград, в том числе Королевскую медаль в 1984 году и медаль Копли в 2000 году. Он был посвящен в рыцари Нового года 1992 года . Баттерсби умер в феврале 2018 года в возрасте 92 лет.

ранняя жизнь и образование

Алан Баттерсби родился в Ли, Ланкашир , 4 марта 1925 года. Он был одним из трех детей строителя Уильяма Баттерсби и его жены Хильды. В 11 лет он поступил в гимназию Ли, где его воспитал и поддерживал учитель химии мистер Эванс. Он продолжил бы свое обучение до шестого класса, если бы не тот факт, что к шестнадцати годам уже шла Вторая мировая война, и он решил, что должен присоединиться к военным усилиям, работая на BICC на их местной фабрике. Вскоре он пришел к выводу, что это решение было ошибкой, и поэтому использовал свое свободное время, чтобы самостоятельно учиться, чтобы получить сертификат о высшей школе , который потребуется для поступления в университет. В октябре 1943 года Алан Баттерсби занял свое место на химическом факультете Манчестерского университета , выиграв стипендию для поддержки своего обучения в бакалавриате. Он окончил университет с отличием в 1946 году и в том же году получил стипендию Mercer Chemistry Research Scholarship (названную в честь Джона Мерсера ) и грант DSIR . Эти награды позволили ему закончить магистратуру (Манчестер) в 1947 году под руководством доктора Хэла Т. Опеншоу. Когда Опеншоу был назначен читателем в Университете Сент-Эндрюса , они оба переехали туда, и Алан Баттерсби получил докторскую степень, которая была присуждена в 1949 году. Его сразу же назначили ассистентом лектора в Сент-Эндрюсе. Это первое назначение продлилось с 1949 по 1953 год, но было прервано на два года из-за стипендии Фонда Содружества, которую он получил для обучения в докторантуре в Соединенных Штатах. Первый год был проведен с Лаймана С. Крэйга в Рокфеллеровского института медицинских исследований , Нью - Йорк , работая на пептидные антибиотики tyrocidine и грамицидина S . На второй год он перешел на факультет биохимии Иллинойского университета , где работал с Гербертом Картером над фактором окисления пирувата .

Более поздняя карьера

В 1954 году Алан Баттерсби был назначен лектором в Бристольском университете, где он проработал до 1962 года. Это был период, когда образовалась его собственная исследовательская группа докторантов и докторантов. В 1962 году он был назначен профессором химии в Ливерпульский университет , пока в 1969 году он переехал в профессуре в Кембриджском университете и стал научным сотрудником в колледже Сент - Катарины . В то время это была вторая кафедра органической химии в университете, созданная специально для него; Затем лорд Тодд держал первое. В 1988 году профессор Баттерсби был избран на престижную кафедру химии 1702 года на своем факультете и занимал этот пост до выхода на пенсию в 1992 году, когда ему был предоставлен почетный статус в своем колледже и факультете, отражающий его выдающуюся службу.

Исследовать

Полная версия работы сэра Алана опубликована в более чем 350 статьях , в основном рецензируемых . В его исследованиях, особенно в Кембридже, использовался очень совместный подход, что было необходимо, учитывая длительный период реализации амбициозных проектов. Помимо его аспирантов и докторантов, которые обычно участвовали в работе от одного до трех лет, в группу Баттерсби входили и другие преподаватели кафедры, в частности Джим Стонтон , Тед Макдональд и Финиан Липер . Группа финансировалась за счет внешних грантов, в том числе от SERC , EPSRC , Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , Wolfson Foundation и Zeneca .

Алкалоиды

Алкалоиды - это группа природных химических соединений, которые в основном содержат основные атомы азота . Они обладают широким спектром фармакологической активности, что сделало их значительный интерес для исследователей. До 1950-х годов эксперименты, часто включающие химическое разложение и частичный или полный синтез возможных структур, были необходимы для определения их химической идентичности, которую из-за их стереохимии часто было трудно полностью описать. Это, например, было в случае с эметином , используемым для лечения амебных инфекций и являющимся предметом докторской диссертации Алана Баттерсби. Как он позже прокомментировал

«В этой работе было израсходовано примерно 100 г эметина; современные инструменты позволят определить структуру эметина максимум за три дня с использованием около 10 мг извлекаемого материала (в 365 раз быстрее, используя в 10 000 раз меньше материала)».

Этими инструментами являются хорошо знакомые нам масс-спектрометрия , многоатомная спектроскопия ядерного магнитного резонанса и рентгеновская кристаллография : в применении к алкалоидам они позволили уточнить взаимосвязи в структурных подтипах. Это означало, что внимание могло переключиться на понимание биосинтетических путей, с помощью которых эти материалы производятся в бактериях , грибах , растениях и животных, в которых они обнаружены. В 1937 году Зондерхофф и Томас показали, как меченый дейтерием ацетат может быть использован для исследования биосинтеза жиров и стероидов; к 1950 году ацетат, меченный ¹³ C и ¹⁴ C , был включен в холестерин . Алан Баттерсби понял, что эти методы можно использовать для изучения биосинтеза алкалоидов, и что это было своевременным, потому что простые одноуглеродные предшественники стали коммерчески доступными. Используя радиоактивно меченые исходные материалы, включающие тритий или, особенно, ¹⁴ C, чтобы проследить промежуточные соединения на пути, он определил последовательность, в которой образуются множественные алкалоиды, обнаруженные вместе в данном организме. Например, было показано , что биосинтез морфина происходит от L- тирозина через ретикулин , салутаридин , тебаин , кодеинон и кодеин . Группа Баттерсби работала над многими другими алкалоидами, например колхицином (из осеннего крокуса Colchicum autumnale ), который используется для лечения подагры . Было показано, что это происходит из аминокислот фенилаланина и тирозина через (S) -утумналин. Аналогичным образом было показано , что в биосинтезе индольных алкалоидов аджмалицина , коринантеала , катарантина и виндолина участвуют предшественники триптамина и логанина . К удивлению Алана Баттерсби было показано , что противомалярийный препарат хинин является производным коринантеала, хотя он не разделяет его индольную субструктуру.

Биосинтез «пигментов жизни»

Профессор Алан Баттерсби читает лекцию по биосинтезу порфиринов.

Алан Баттерсби, прежде всего, известен своими исследованиями биосинтеза «пигментов жизни», которые построены на тесно связанных тетрапирролических структурных каркасах . Его исследовательская группа выяснила, в частности, важную роль, которую играют два фермента, дезаминаза и косинтетаза , на этапах от аминолевулиновой кислоты через порфобилиноген и гидроксиметилбилан до уропорфириногена III . Последний является первым макроциклическим промежуточным соединением в биосинтезе из гема , хлорофилла , витамин B ₁₂ (кобаламина), sirohaem и кофактор F430 . Работа включала тщательное изучение меченых промежуточных продуктов с использованием дейтерия , трития , ¹³ C и ¹⁴ C, помещенных в потенциальные прекурсоры, полученные путем органического или ферментативного синтеза. Наиболее успешной стратегией было включение стабильного изотопа ¹³ C в потенциальные субстраты, поскольку результат биохимических реакций (например, получение уропорфириногена III ) можно было легко отслеживать с помощью ¹³ C ЯМР в сильном поле . Использование группой Баттерсби дважды- ¹³ C-меченного порфобилиногена особенно показало этап перегруппировки, который озадачил тех, кто хотел понять детали биосинтеза уропорфириногена III. Основываясь на этих результатах, Алан Баттерсби предположил, что промежуточное соединение спиро-пирроленина образуется в активном центре косинтетазы, и чтобы доказать этот механизм, его группа разработала и синтезировала аналог спиро-лактама, который действительно ингибирует фермент.

Профессор Алан Баттерсби в своем кабинете в отделении Кембриджа .

Более поздние шаги к витамину B ₁₂ , особенно включение дополнительных метильных групп в его структуру, были исследованы с использованием меченного метилом S-аденозилметионина . Только после использования генно-инженерного штамма Pseudomonas denitrificans , в котором восемь генов, участвующих в биосинтезе кобаламина, были сверхэкспрессированы , полная последовательность метилирования и других стадий могла быть определена таким образом, чтобы полностью установить все промежуточные соединения в путь. Как написал Алан Баттерсби в своей обзорной статье в Accounts of Chemical Research

«Можно получить некоторую оценку огромных усилий, которые были приложены группами Аригони , Баттерсби, Фрэнсиса Бланша, Владимира Быховского, Джоэля Крузе, Герхарда Мюллера и А. Яна Скотта; К. Бернхауэр и Дэвид Шемин также внесли некоторые ранние вклады. "

Натуральные продукты и мимики Haem

Это типичный лабораторный стол, которым в 1976 году пользовался аспирант группы Баттерсби. Он располагался в лаборатории № 122 химического факультета .

Работа группы Баттерсби по биосинтезу природных продуктов, связанных с гемом, включала в себя значительный органический синтез . Например, они произвели полностью синтетический гем a , гем d1 и сирогидрохлорин . Другой задачей, требующей чистого синтеза, было исследование функции ферментов , содержащих лиганды, связанные с порфирином, или (в случае гемоглобина ) гем для переноса кислорода , путем имитации этих свойств без обращения к белку, который в природе окружает активный сайт . Алан Баттерсби решил исследовать имитаторы миоглобина и цитохрома P450 , создав искусственные мишени, в которых был синтезирован единственный металлсодержащий координационный комплекс, и его поведение сравнивалось с естественной системой, которую он заменял. Мишенями с низкими молекулами были порфирины, несущие заместители в положениях, где они вряд ли будут влиять на электронные свойства комплекса металла. К тому времени, когда он вышел на пенсию в 1992 году, эта область химии стала очень активной.

Стереохимия ферментативных реакций

Работа описано выше , является подмножеством более широкой области , которая пытается понять стереохимии и механизм из ферментативного катализа . Группа Баттерсби использовала свой опыт в использовании меченых тритием субстратов для исследования ряда ферментных систем, например гистидиндекарбоксилазы и тирозиндекарбоксилазы .

Личная жизнь

Алан Баттерсби женился на Маргарет Рут, урожденной Харт, в 1949 году. Она была ботаником по профессии и умерла от рака в 1997 году. У них было два сына, Мартин и Стивен, четверо внуков, а после смерти Маргарет Алан обзавелся тремя правнуками. На пенсии он любил ходить в походы и ловить рыбу нахлыстом, но также поддерживал связь со своими многочисленными коллегами и бывшими учениками.

Почести и награды

Алан Battersby получил степень почетного доктора от своей альма - матер университета Сент - Эндрюс , в 1977 году, Университет Рокфеллера , то Университет Шеффилда в 1986 году, Heriot-Watt University в 1987 году, Бристольский университет в 1994 году и Университет Ливерпуля в 1994. В 1988 году он был избран иностранным почетным членом Американской академии искусств и наук и иностранным научным сотрудником Национальной академии наук Индии в 1990 году. Он был награжден премией Вольфа по химии вместе с Дуилио Аригони из ETH Zurich в 1989 году за «их фундаментальные знания ». вклад в выяснение механизма ферментативных реакций и биосинтеза природных продуктов, в частности пигментов жизни ".

Приз Копли медали в Королевском обществе был сделан:

В знак признания его новаторской работы по выяснению детальных путей биосинтеза всех основных семейств растительных алкалоидов. Его подход, который является парадигмой для будущих биосинтетических исследований сложных молекул, сочетает в себе работу по изоляции, определение структуры, синтез, изотопное мечение и спектроскопию, особенно передовой ЯМР, а также генетику и молекулярную биологию. Это впечатляющее исследование раскрыло весь путь к витамину B12.

использованная литература

Примечания

использованная литература

дальнейшее чтение

• Дьюик, Пол М (2002). Лекарственные натуральные продукты. Биосинтетический подход. Второе издание . Вайли. ISBN 0-471-49640-5.
• Гессен, Манфред (2002). Алкалоиды. Проклятие или благословение природы . Wiley-VCH. ISBN 978-3-906390-24-6.
• К.М. Кадиш; К. М. Смит; R Guilard, ред. (2000). Справочник по порфиринам. Тт. 1-25 . Академическая пресса.
• Милгром, Лайонел Р. (1997). Цвета жизни: введение в химию порфиринов и родственных соединений . Оксфорд, Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-855380-3.
• ТО Болдуину; Ф. М. Раушель; А.И. Скотт, ред. (Июль 2013). Химические аспекты ферментной биотехнологии: основы . Springer. ISBN 978-1-4757-9639-1.

внешние ссылки

• Професор сэр Алан Баттерсби и Витамин B12 Колледж Св. Катарины видео
• Портреты сэра Алана Баттерсби в Национальной портретной галерее, Лондон
• Сайт медали Копли