Усмешка - Agrin
| Агрин NtA домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | NtA | ||||||||
| Pfam | PF03146 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR004850 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Агрин - это большой протеогликан , роль которого лучше всего охарактеризована в развитии нервно-мышечного соединения во время эмбриогенеза . Агрин назван в связи с его участием в агрегации рецепторов ацетилхолина во время синаптогенеза . У человека этот белок кодируется геном AGRN .
Этот белок имеет девять доменов, гомологичных ингибиторам протеаз. Он также может выполнять функции в других тканях и на других стадиях развития. Он является основным протеогликановым компонентом базальной мембраны клубочков и может играть роль в почечной фильтрации и взаимодействиях между клеткой и матрицей.
Аутоантитела, нацеленные на агрин, нечасто наблюдались при миастении .
Открытие
Впервые Агрин был идентифицирован лабораторией UJ McMahan Стэнфордского университета.
Механизм действия
Во время развития у людей растущий конец аксонов двигательных нейронов выделяет белок, называемый агрин. При секреции агрин связывается с несколькими рецепторами на поверхности скелетных мышц. Рецептор, который необходим для образования нервно-мышечного соединения (НМС), называется рецептором MuSK (специфическая для мышц киназа). MuSK представляет собой рецепторную тирозинкиназу - это означает, что она индуцирует клеточную передачу сигналов, вызывая добавление молекул фосфата к определенным тирозинам на себе и на белках, которые связывают цитоплазматический домен рецептора.
Помимо MuSK, агрин связывает несколько других белков на поверхности мышц, включая дистрогликан и ламинин . Видно, что эти дополнительные этапы связывания необходимы для стабилизации NMJ.
Потребность в агрине и MuSK в формировании NMJ была продемонстрирована прежде всего в исследованиях на мышах с нокаутом . У мышей, дефицитных по одному из белков, нервно-мышечное соединение не формируется. Многие другие белки также включают NMJ и необходимы для поддержания его целостности. Например, MuSK также связывает белок, называемый « растрепанный » (Dvl), который находится в пути передачи сигналов Wnt . Dvl дополнительно требуется для MuSK-опосредованной кластеризации AChR, поскольку ингибирование Dvl блокирует кластеризацию.
Сигнализация
Нерв секретирует агрин, что приводит к фосфорилированию рецептора MuSK .
Похоже, что рецептор MuSK рекрутирует казеинкиназу 2, которая необходима для кластеризации.
Затем белок, называемый рапсином, привлекается к первичному каркасу MuSK, чтобы вызвать дополнительную кластеризацию рецепторов ацетилхолина (AChR). Это считается вторичным каркасом. Было показано, что белок под названием Dok-7 дополнительно необходим для образования вторичного каркаса; он, по-видимому, рекрутируется после фосфорилирования MuSK и до кластеризации ацетилхолиновых рецепторов.
Состав
В первичной структуре агрина есть три потенциальных сайта присоединения гепарансульфата (HS), но считается, что только два из них действительно несут цепи HS при экспрессии белка.
Фактически, одно исследование пришло к выводу, что для индукции синтетических агентов необходимы по крайней мере два сайта прикрепления. Поскольку фрагменты агрина вызывают агрегацию рецептора ацетилхолина, а также фосфорилирование рецептора MuSK, исследователи сплайсировали их и обнаружили, что этот вариант не запускает фосфорилирование. Также было показано, что домен G3 агрина очень пластичен, что означает, что он может различать партнеров по связыванию для лучшего соответствия.
Было показано, что гепарансульфатгликозаминогликаны, ковалентно связанные с белком агрина, играют роль в кластеризации AChR. Вмешательство в правильное образование гепарансульфата путем добавления хлората к культуре клеток скелетных мышц приводит к снижению частоты спонтанного кластеризации рецепторов ацетилхолина (AChR). Возможно, что вместо того, чтобы связываться только непосредственно с ядром белка агрина, ряд компонентов вторичного каркаса может также взаимодействовать с его боковыми цепями гепарансульфата.
Роль в удержании анионных макромолекул в сосудистой сети также предполагалась для связанного с агрином HS на клубочковой или альвеолярной базальной мембране .
Исследовать
Агрин исследуется в отношении остеоартроза. Кроме того, благодаря своей способности активировать сигнальный путь Hippo , агрин становится ключевым протеогликаном в микроокружении опухоли .
использованная литература
внешние ссылки
- Расположение генома человека AGRN и страница сведений о гене AGRN в браузере генома UCSC .